EGFR突变是NSCLC的主要致癌驱动因素，其中19del、L858R约占85%，Exon20ins突变是第三大突变类型（比例≤12%）。EGFRex20ins突变对现有的三代EGFR TKI敏感性都很差，响应率极低（0-9%），在这种情况下，即便预后较差，铂类化疗还是成为了EGFRex20ins突变型NSCLC患者的首选。 不久前，Amivantamab（JNJ-61186372）和Mobocertinib（TAK-788）这两款药物陆续获得美国FDA批准上市，EGFRex20ins突变型NSCLC治疗的局势逐渐明朗。今天，我们分享《临床肿瘤学杂志（JCO）》发表的Ⅰ期CHRYSALIS研究结果。

研究方法 Amivantamab介绍 Amivantamab (JNJ-61186372) 是一种具有免疫细胞导向活性的全人源EGFR-MET双特异性抗体，旨在参与NSCLC中的两种不同驱动信号通路。通过与每个受体的细胞外结构域结合，Amivantamab可以抑制配体结合，促进受体-抗体复合物内吞和降解，并诱导巨噬细胞的Fc依赖性吞噬作用和自然杀伤细胞的抗体依赖性细胞毒性。

Mobocertinib (TAK-788)与Amivantamab的作用机制[1]

CHRYSALIS研究 CHRYSALIS研究：是一项首次在人体中进行的、开放标签、多中心、多队列的I期研究，评价Amivantamab 作为单一疗法或联合其他药物（Lazertinib）治疗晚期 NSCLC 患者的疗效、安全性和药代动力学。研究分为剂量递增和剂量扩展，剂量递增阶段确定最大耐受剂量和推荐II期剂量 (RP2D)，剂量扩展阶段（6个队列，详见研究结果中图）在标准剂量的治疗下，评估Amivantamab的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。 主要终点是剂量限制性毒性（DLT）和总体缓解率（ORR），次要终点是缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。   研究结果 试验人群 从2016年5月27日至2020年6月8日，研究共纳入362名患者，队列扩展阶段，共计258例患者接受II期推荐剂量治疗 (RP2D)，即1050 mg（＜80kg)或1400 mg(≥80kg)，前4周每周给药1次，然后从第 5 周开始每 2 周一次。【为减轻输液相关反应，首次注射分别在第一天和第二天完成推荐剂量的注射，并且需要预防性用药】，疗效每6周进行一次评估。其中Exon20ins队列【队列D】可进行疗效评估的患者共81例，既往均接受过含铂化疗，中位年龄为62岁，有40例（49）为亚洲人，18 名患者 (22%) 既往有过脑转移，中位治疗线数为二线，其中20 人 (25%) 接受过 EGFR TKI 治疗，37 人 (46%) 接受过免疫治疗。

研究设计及入组流程图

基线特征

药代动力学、药效学和免疫原性 给予Amivantamab 1750 mg治疗后，未观察到最大耐受剂量；综合安全性、药代动力学和药效数据，后续推荐给药剂量为1050 mg（＜80kg)或1400 mg(≥80kg)。Amivantamab 抗体发生率低，未观察到抗体滴度水平对 Amivantamab 的药代动力学参数、临床活性或安全性的明显影响。 有效性

在疗效分析集中，中位随访时间为9.7个月时，独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为40%（32/81）。包括3例确认的完全缓解（CR）和29例部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，75%的患者在第一次疗效评估时即观察到客观响应，临床获益率74%，所有临床亚组患者均观察到了客观响应。

BICR评估的ORR 疗效瀑布图及不同类型应答情况 PFS和OS：数据统计时，共计47例（58%）患者出现进展或死亡；中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，6.5 至 10.9）。中位 OS 为 22.8 个月（95% CI，14.6 至未达到），尽管有 23 人死亡，但该终点仍不成熟。

疗效人群中的81例患者均有ctDNA或肿瘤样本提交中央实验室进行检测，其中63例具有可检测的ctDNA，共检测出25种不同的Exon20ins变异类型。在20号外显子的螺旋区、近环和远环区域内有插入的患者中均观察到抗肿瘤反应。

安全性

中位随访时间为 5.1个月时，114位接受过铂类化疗的EGFRex20ins突变型NSCLC患者，在接受Amivantamab标准剂量治疗后，分别有13%和4%的患者（n=15，n=5）因治疗相关不良反应而剂量减少和停药治疗，没有人发生5级治疗相关不良事件。

与 EGFR 抑制相关的不良事件包括：98 例 (86%) 皮疹（包括痤疮样皮炎）、51 例 (45%) 甲沟炎、24 例 (21%) 口腔炎、19 例 (17%) 瘙痒和 14 例(12%)腹泻。与 MET 抑制相关的不良事件包括：31 (27%) 和 21 (18%) 例低白蛋白血症和外周水肿。5例 (4%) 间质性肺病（包括肺炎）。另外，虽然首次注射已经分为两天进行，仍有66%的患者在第一天和第二天时报告了输液相关不良反应，但这在后期治疗中几乎没有再现（0.09%，n=1）。

≥3级以上不良事件发生40例（35%），最常见的包括低钾血症（5%）和皮疹、肺栓塞、腹泻和中性粒细胞减少症（各4%）。≥3级治疗相关的3级不良事件发生18例（16%），最常见的包括皮疹（4%）和输液相关反应、中性粒细胞减少症（各3%）。严重不良反应发生率为30%【最常见的是肺栓塞（3%）和背痛（3%）】。

安全性汇总

小  结

1. 整体而言，Amivantamab通过其新的作用机制，在既往接受含铂化疗进展后的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者中具有稳定和持久的反应，并且具有可接受的安全性。

2. 基于此项试验数据，今年5月份时Amivantamab经由FDA获批了这一适应证。这是第一个获得 FDA 批准，用于铂类化疗后或正在化疗的EGFRex20ins突变型NSCLC患者治疗的药物。

参考文献

[1]Köhler J, Jänne PA. Amivantamab: Treating EGFR Exon 20-Mutant Cancers With Bispecific Antibody-Mediated Receptor Degradation. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3403-3406. doi: 10.1200/JCO.21.01494.

[2]Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021 Aug 2:JCO2100662. doi: 10.1200/JCO.21.00662.