据估计，目前全球范围内阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者约有5000万，中国有约1000万人。

细胞外淀粉样蛋白（Aβ）沉积和细胞内神经纤维缠结是AD的典型病理特征。淀粉样蛋白和tau蛋白在脑中的异常聚集会导致神经元活性异常，进而引起神经环路结构及功能紊乱，最终造成AD患者认知功能障碍。

本文概述了Aβ及tau蛋白的生成及调控，阐述了Aβ及tau蛋白异常聚集在神经元及神经环路活动中的作用和机制，综述了ApoE、炎症反应及成体神经发生异常在AD神经元及神经环路活动障碍中的作用。

AD患者的主要临床症状为学习和记忆等认知功能严重受损，目前还没有预防和治疗AD的有效措施，也无法阻止AD病程的进展和恶化，深入探究AD认知功能损伤的机制尤为迫切。

越来越多的研究提示，神经环路结构和功能紊乱是最终导致AD患者认知障碍的关键因素，而神经元活性异常是神经环路功能紊乱的重要原因。

Aβ及其与AD的关系

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Aβ的生成、清除及异常聚集

APP是一种I型跨膜蛋白，在中枢和外周有广泛表达，但其生理功能尚不清楚，其基因的可变剪切可生成3种类型。

APP可被多种分泌酶剪切形成不同的片段，其中由β和γ分泌酶顺序剪切生成的片段即为Aβ。

剪切APP的β分泌酶为BACE1，在中枢的表达量远高于外周细胞，其剪切位点位于APP的胞外区；γ分泌酶则是一种复合体，在跨膜区对APP进行剪切，能够产生不同片段的Aβ。

编码APP的基因过表达或特定位点的变异可影响Aβ的生成。迄今已发现的APP的60多个变异位点中，多个变异可增加Aβ的生成或改变不同Aβ片段的比率。

PSEN1（PS1）和PSEN2（PS2）的变异也会影响Aβ生成，PS1和PS2都是γ分泌酶的亚单位，二者的多个位点突变均显着增加Aβ42/Aβ40。

正常细胞代谢过程中可产生Aβ，合适浓度的Aβ会增加突触囊泡的释放几率从而促进突触传递，而过量的Aβ可引起一系列的毒性反应，损伤神经系统功能。

一方面，编码APP、PS1和PS2的基因突变可导致Aβ总量生成增加或提高Aβ42/Aβ40的比率，使得Aβ异常聚集。

另一方面，Aβ降解酶表达或活性降低、Aβ错误折叠以及细胞清除机制功能异常等均可抑制Aβ的清除，也会造成Aβ聚集。

炎性反应和天然免疫异常也与Aβ聚集密切相关，既可抑制Aβ的清除，也可能促进其生成，从而导致Aβ聚集。

携带ApoE4的个体中，ApoE4可能通过促进淀粉样斑块的形成以及抑制Aβ的清除而造成Aβ的异常积累。

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Aβ异常聚集与神经元及神经环路活性异常

寡聚态Aβ可抑制兴奋性突触传递，并影响突触可塑性，提示Aβ可能抑制神经网络的活动。

海马神经环路/网络异常活跃是导致AD认知障碍的重要原因。此外，在不同层面Aβ作用的不一致，异常聚集的Aβ对神经病变的影响并不是单一的模式，可能取决于Aβ沉积的状态、是否伴随炎症反应以及其他因子是否存在变异等因素。

此外，淀粉样斑块的聚集与神经元活性异常密切相关，而可溶性Aβ的聚集是引起神经元活性异常的关键因素，但相关研究不能排除APP及其他剪切片段在APP小鼠神经元活性异常中的作用。

神经元活性异常可能是AD患者及AD小鼠神经环路/网络活动异常升高的原因之一，可能存在一个Aβ依赖的神经元过度活跃循环。如果能揭示Aβ抑制谷氨酸重摄取的具体通路或机制，有可能为开发AD治疗药物提供新的靶点。

过量Aβ还有可能通过影响抑制性神经元的功能而间接引起兴奋性神经元过度活跃。过量Aβ通过降低PV神经元中Nav1.1的表达而影响gamma振荡的生成，进而引起兴奋性神经元活动高度同步化，可能是最终诱发AD患者及AD小鼠脑电记录中癫痫样放电的重要原因。

异常表达或聚集的Aβ（或APP）影响神经元活性及神经环路的活动，可能是AD认知障碍的关键因素。

然而在多种非人灵长类及狗的脑中有Aβ表达，而且其氨基酸组成和序列与人的Aβ完全一致，达到一定年龄时也能在脑中检测到由Aβ组成的淀粉样斑块，但很少能在这些动物中观察到类似AD患者的临床表现，说明仅有Aβ的聚集可能并不足以引起AD的发生，还需要其他因子的共同作用。

tau蛋白及其对AD的影响

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tau蛋白及其修饰

tau蛋白是一个微管结合蛋白，在成年人的神经元中主要分布于轴突，对微管组装及稳定性的维持、轴突生长及轴突物质转运等具有重要作用。

编码tau蛋白的基因为MAPT，定位于人第17号染色体，MAPT有多个可变剪切体，人体细胞中tau蛋白有6个亚型。

正常情况下，tau蛋白不折叠也不易聚合，易溶于水溶液，但在多种神经退行性疾病患者的神经元中可发现tau蛋白聚合体（NFTs）。

高度磷酸化的tau会从微管解离下来，可能影响轴突的结构和功能。

特定病理条件下，tau蛋白的分布也发生改变，从轴突向神经元胞体和树突转移，而位于树突中的tau可引起Aβ等引起的神经元兴奋性毒性。

tau磷酸化本身不足以促进NFTs的形成，也不会对神经元造成损伤，另外，不是所有磷酸化的tau都介导Aβ引起的神经毒性。

tau蛋白还有多种其他类型的翻译后修饰，如乙酰化、甲基化和泛素化等，不同类型的修饰均有可能在AD进程中发挥作用。

AD患者早期脑中K174位点乙酰化tau的表达显着增加，tau蛋白的乙酰化抑制了磷酸化tau蛋白的降解，因而促进磷酸化tau蛋白的累积。

最近有研究发现，AD患者脑组织中，tau蛋白的磷酸化出现较早，随后才出现tau蛋白的乙酰化及泛素化等修饰。

不同类型tau蛋白的修饰如何相互影响、异常修饰怎样影响AD等仍有待进一步研究。

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tau与AD中的神经元及神经环路活性异常

过表达tau蛋白可以抑制皮层兴奋性神经元的活性，且这一作用并不依赖于NFTs的存在，可溶性的tau蛋白在此发挥主要作用。但过表达tau蛋白是否可抑制其他脑区如海马中神经元的活性，目前还不清楚。

在APP/PS1小鼠中过表达tau蛋白后，皮层中异常活跃的神经元显着减少，tau蛋白可以抵消Aβ过多导致的皮层兴奋性神经元活性升高。然而，tau蛋白过表达是否可以抵消Aβ过多导致的其他脑区如海马中兴奋性神经元活性升高，目前尚不清楚。

tau蛋白介导了Aβ过多引起的神经环路/网络活动异常增强。Aβ-tau-Fyn这一通路可能是AD小鼠中神经环路活动异常增强并最终导致认知障碍的重要原因。

在突触传递层面，tau缺失可能通过增强抑制性神经元的活性而阻止Aβ引起的兴奋性神经元过度活跃。

在细胞层面，tau缺失是否真的能够增强抑制性神经元的活性？是否可以阻止Aβ过多引起的皮层或海马兴奋性神经元过度活跃？目前还不清楚。

无论是否存在Aβ，过表达tau蛋白都可以抑制兴奋性神经元的活性。而tau蛋白缺失则抑制了hAPP小鼠皮层及海马内的癫痫样放电及小鼠的癫痫发作，提示tau缺失可阻止hAPP/Aβ引起的神经网络过度活跃。

在AD患者脑中tau蛋白究竟是怎样影响神经元活性或神经环路/网络的活动的？在AD病程的不同阶段，tau蛋白对神经元及神经环路/网络活动的影响是否存在差异？为了减轻AD患者脑中神经元活性或神经环路活动异常，应该减少还是增加tau蛋白的表达？均需要进一步的实验探究。

ApoE与AD中的神经元及

神经环路活性异常

ApoE是一种载脂蛋白，主要参与脂类运输，在胆固醇代谢及心血管疾病中具有重要作用，人的ApoE包括ApoE2、ApoE3和ApoE4这3种类型。

正常情况下，脑中的ApoE主要在星形胶质细胞中表达，但在应对衰老和应激的情况下，神经元也可以生成ApoE，神经元内的ApoE更容易被降解而产生具有毒性的片段。

携带一个拷贝ApoE4的个体患AD的几率是正常人的3~4倍，而2个拷贝ApoE4携带者患AD的几率是正常人的12倍。ApoE4也因此成为迟发型或散发型AD最主要的遗传学危险因子。

ApoE4可能通过促进淀粉样斑块的形成以及抑制Aβ的清除而造成Aβ的异常积累，从而参与Aβ依赖的一系列毒性效应。ApoE4也可以通过非Aβ依赖的途径而影响AD进程。

神经元中的ApoE4在应对衰老或应激过程中会被降解而产生毒性片段，这些片段可促进tau蛋白的磷酸化，也会与线粒体相互作用而造成线粒体功能损伤，进而导致神经元死亡。

ApoE4的表达可能引起神经网络活动异常，ApoE4可能通过减少抑制性神经元的数量而导致海马内神经环路异常进而引起认知功能损伤。

GABA神经元损伤是ApoE4引起认知障碍的重要因素，神经元中表达的ApoE4是导致海马GABA神经元死亡的主要原因，而且tau介导了ApoE4引起的病理性损伤。

在携带ApoE4的AD患者中，ApoE4可以通过促进Aβ累积及tau蛋白磷酸化而促进AD的进展，Aβ累积以及衰老等因素可以诱导ApoE4在神经元中表达并产生神经毒性片段，这些片段在tau蛋白介导下引起海马中抑制性神经元数量减少或功能损伤，造成神经环路活动异常并最终导致认知功能障碍。

炎性反应与AD中神经元活性异常

小胶质细胞特异性表达的多个基因变异与AD密切相关，它们可能参与了Aβ及tau蛋白的沉积、转运和清除等。

此外，Aβ及tau的累积会导致小胶质细胞和星形胶质细胞形态及功能异常，这些异常的胶质细胞可能在AD的神经环路及神经元活性异常中发挥作用。

小胶质细胞通过突触修剪而影响神经发育。在成年脑中，小胶质细胞通过与神经元和星形胶质细胞相互作用，对神经系统稳态的维持至关重要。

活化的小胶质细胞介导的ATP-AMPADO代谢通路异常可能参与了AD小鼠海马及皮层神经元过度活跃的调控，如果能对此进行验证，有可能为AD中神经元及神经环路活动异常的调控提供新的途径。

星形胶质细胞参与突触结构和功能的维持，并在神经环路/网络活动的调控中具有重要作用。

在AD中，Aβ及tau的累积或其他因素可导致星形胶质细胞形态和功能发生变异，从而对神经元活性、突触传递及突触可塑性、神经环路/网络活动产生影响，最终引起认知功能障碍。

AD中的炎性反应可导致小胶质细胞和星形胶质细胞结构和功能异常，这些异常的胶质细胞可能参与了神经元活性异常及神经环路活动障碍的调控。

解析其中的机制有可能为揭示AD的病理机制并对其进行防治提供新的途径。

成体神经发生与AD中的神经元

及神经环路活动异常

无论是数量还是形态的改变，异常的新生神经元都有可能导致海马局部神经元活性、突触传递或神经环路活动异常，并进而引起认知功能损伤。

增加新生神经元的数量或改善新生神经元的形态可以改善AD小鼠的认知功能，而抑制成体神经发生则与AD小鼠认知功能恶化具有相关性。

异常的新生神经元可能影响AD小鼠海马内的神经元活性、突触传递及突触可塑性。

AD患者海马中新生神经元的数量也显着减少，但新生神经元的形态是否异常还不清楚，新生神经元减少或形态改变是否导致AD患者海马中神经元活性及神经环路异常也不清楚。

异常的新生神经元如何影响海马中不同类型神经元的活性、是否导致局部神经环路活动异常等，仍有待进一步研究。

仅仅增加新生神经元的数量未必对AD有利，除非在增加新生神经元数量的同时，改善成体神经发生的微环境，以增加健康的新生神经元。

而抑制成体神经发生也未必不利于AD的改善，尤其是特异性减少异常新生神经元的生成可能也会对AD产生有益的影响。

促进健康成体神经发生或抑制异常的新生神经元都可能有利于AD病变的改善，但需要开发更完善的技术手段以更有针对性地对不同的新生神经元群体进行调控，同时调控成体神经发生影响AD的机制也有待进一步的深入研究。

对于试图通过干细胞移植或体内转分化以增加AD海马中新的神经元的研究，同样需要考虑新的神经元是否正常。

结论

AD可能是人类特有的一种疾病，无论哪种因素都可能是通过直接或间接影响与学习记忆密切相关的神经环路而引起AD的认知障碍。

要想全面揭示AD中神经元、突触及环路异常的通路和机制，还有很多问题需要深入研究。

（1）AD中Aβ的异常聚集是如何引起的？不携带APP基因变异的散发型AD人群，Aβ异常聚集的原因是什么？

（2）AD脑中的Aβ以多种形式存在，诱发AD病变的是哪种或哪几种类型的Aβ？有没有介导Aβ毒性作用的特异性受体？

（3）还有哪些tau蛋白的修饰在AD进程中发挥作用？哪些位点、哪些类型的tau蛋白修饰可能具有保护性作用？tau蛋白的不同类型修饰是否相互影响？

（4）在AD早期，Aβ及tau聚集存在空间位置上的差异，二者的相互作用是如何发生的？

（5）为了减轻AD中神经元活性或神经环路活动异常，应该减少还是增加tau蛋白的表达？

（6）Aβ聚集为什么不会引起一些非人灵长类动物发生AD？其脑中的tau蛋白或胶质细胞等与人类相比有哪些差异？

（7）制备理想的AD研究模型等。