肝细胞癌（HCC）是常见的恶性肿瘤。在3期临床研究CELESTIAL(NCT01908426)中证实，晚期肝细胞癌患者既往索拉非尼和系统全身治疗进展后，卡博替尼（Cabozantinib）较安慰剂改善患者的OS和PFS。 Cabozantinib和安慰剂组的中位OS分别为10.2个月和8.0个月( HR=0.76, 95%CI 0.63 0.92;p = 0.005)，中位PFS分别为5.2个月和1.9个月(HR=0.44,95%CI 0.36 0.52;p<0.001)。近期，研究者基于在基线时的血浆生物标志物水平和第4周治疗时的变化，对CELESTIAL研究的OS和PFS进行了探索性分析。研究中选择的生物标志物包括cabozantinib靶蛋白(MET, AXL, VEGFR2，和c-KIT)及其配体(HGF, GAS6, VEGF-A, PlGF和VEGF-C)和其他血浆蛋白(IL-8, EPO, ANG2，和IGF-1)。因为基于AFP水平的预后分析已经报道了，因此并没有包括在当前的研究分析中。研究成果发表在Liver Cancer杂志上。

截至2017年6月1日，707名患者被随机2:1接受cabozantinib或安慰剂治疗。其中cabozantinib有470例，安慰剂有237例。基线时，cabozantinib组的447/470(95%)患者和安慰剂组的227/237(96%)患者可获得用于生物标志物分析的血浆样本。Cabozantinib组399例(85%)和安慰剂组215例(91%)患者在基线和第4周均可获得血浆样本。

基线水平的13个生物标志物(MET, AXL, VEG- FR2, HGF, GAS6, VEGF-A, PlGF, IL-8, EPO, ANG2, IGF-1, VEGF-C和c-KIT)被分为高低水平用于检测对于OS的预后价值。在cabozantinib组中，高水平MET、HGF、IL-8和ANG2在单变量和多变量分析中均与较短的OS相关(p<0.05)。在安慰剂组，高MET、HGF、GAS6、IL-8和ANG2水平和低IGF-1水平在单变量和多变量分析中均与较短的OS相关。

使用4种不同的方法，cabozantinib组中唯一与PFS一致相关的生物标志物是ANG2，在该组中，高基线水平与较短的PFS相关。在未经调整和调整的二分类分析中，cabozantinib组的高HGF和安慰剂组的高MET与较短的PFS相关，但在连续分析中未观察到这些结果。

研究进一步分析cabozantinib对比安慰剂组中基线水平生物标志物高低水平比较的预后价值。研究表明，低AXL水平的OS相关 HR为0.65，高AXL水平的OS相关 HR为0.92;高IGF-1水平的PFS相关HR为0.41，低IGF-1水平的PFS相关HR为0.54。

从基线到第4周，检测9种生物标志物(MET、AXL、VEGFR2、HGF、GAS6、VEGF-A、PlGF、IL-8和EPO)的血浆水平变化。Cabozantinib组中下降最大的是VEGFR2 (0.60倍)和HGF (0.71倍)，而升高最大的是PlGF (4.28倍)和VEGF-A (3.80倍)。单变量分析表明，增加VEGFR2与cabozantinib组较长的OS相关，但对临床协变量进行调整后则不相关。在安慰剂组中，MET、AXL、VEGFR2、HGF、GAS6和IL-8水平的升高在单变量和多变量分析中均与OS缩短相关。

Cabozantinib组与安慰剂组相比，血浆MET、AXL、VEGFR2、HGF、GAS6和IL-8水平的增加被认为是OS相对较差的潜在预测因素。

综上，研究表明，与安慰剂相比，Cabozantinib在基线所有分析标志物的高和低水平均改善患者的OS和PFS。基线的低水平MET、HGF、GAS6、IL-8和ANG2和高水平的IGF-1被认为是既往治疗的晚期HCC潜在的良好预后生物标志物。

原始出处;

Lorenza Rimassa，Robin Kate Kelley，Tim Meyer, et al. Outcomes Based on Plasma Biomarkers for the Phase 3 CELESTIAL Trial of Cabozantinib versus Placebo in Advanced Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. DOI: 10.1159/000519867. Published online: December 3, 2021