在2%-5%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中可以检测到HER2外显子20的插入突变，并且与不吸烟状态、女性和腺癌组织学等相关。到目前为止，还没有批准针对这一人群的靶向治疗;临床需求仍未得到满足。Poziotinib是一种不可逆的泛erbb抑制剂，具有抑制HER1突变或插入的活性(ErbB1;表皮生长因子受体[EGFR])、HER2 (ErbB2)和HER4 (ErbB4)。临床前研究提示Poziotinib对HER2外显子20的插入突变有活性。因此，国外学者开展了ZENITH20研究，旨在评估在既往经治的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。队列2的相关结果发表在Journal of Clinical Oncology杂志上。

ZENITH20是一项多中心、多队列、开放标签的II期研究，评估poziotinib在晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。在队列2中，患者接受poziotinib (16mg)每日一次。主要研究终点为由独立审查委员会（BICR）评估的客观缓解率(RECIST v1.1);次要观察指标为疾病控制率、应答持续时间、无进展生存期、安全性和耐受性，评估生活质量。

2017年10月至2021年3月，ZENITH20队列2共纳入90例患者。平均年龄为60岁，64.4%为女性，65.6%为从不吸烟者。在研究开始时，96.7%的患者有腺癌组织病理学检查，3.3%有鳞状细胞癌，15.6%有稳定的中枢神经系统转移。中断治疗的主要原因是进展性疾病(53例[58.9%])和AEs(13例[14.4%])。

在初始分析人群中，ORR为27.8%(95%CI, 18.9 ~ 38.2)， 90例接受治疗的患者中有25例达到部分缓解(PR)，无患者达到完全缓解（CR）。DCR为70.0% (95% CI, 59.4 ~ 79.2)。16例患者因为各种原因排除在可评估人群外，因此可评估人群(n=74)的ORR和DCR分别为35.1% (95% CI, 24.4 - 47.1)和82.4% (95% CI, 71.8 - 90.3)。大多数患者伴有肿瘤收缩(治疗人群:74.4%[67 / 90]，可评估人群:90.5%[67 / 74])。

                疗效评估

在25名应答者中，中位治疗至应答时间为32天(范围:23-183天)，中位DoR为5.1个月(95% CI, 4.2至5.5)，24%患者DoR>6个月。所有90例接受治疗的患者的中位PFS为5.5个月(95% CI, 3.9 - 5.8)， 6个月时PFS率为37.8% (95% CI, 25.5 - 50.0)。

亚组分析分析，既往接受≥3线治疗患者中， ORR为37.1% (95% CI, 21.5-55.1;n=35)；既往接受2线治疗患者中， ORR为21.4% (95% CI, 8.3 - 41;n =28)；既往接受1线治疗患者中， ORR为22.2% (95% CI, 8.6 ~ 42.3;n=27)。

                 亚组分析

该队列中观察到的HER2插入突变的分布模式与之前的文献一致。HER2 Y772_A775dupYVMA突变最为频繁，在65例(72.2%)患者中发生，其ORR为20.0% (95% CI: 11.1%-31.8%)，中位DoR为5.2个月，中位PFS为5.4个月。在G778_P780dupGSP或G776delinsVC突变的患者中，ORR分别为100% (n =7)和27.3% (n =11);中位PFS分别为7.6个月和3.9个月;平均DoR分别为5.3个月和4.6个月。

所有患者均发生治疗急性AEs。88例(97.8%)患者报告了治疗相关AEs (TRAEs)，其中71例(78.9%)为3级，4例(4.4%)为4级。最常见的TRAE是皮疹(91.1%)、腹泻(82.2%)和口炎(68.9%)；≥3级的有皮疹(48.9%)、腹泻(25.6%)和口炎(24.4%)。大多数患者(76.7%)的poziotinib剂量需要减少，中位相对剂量强度为71.5%。13.3%的患者因治疗相关不良事件而永久停止治疗。

               AEs

综上，研究表明，Poziotinib在既往治疗过的HER2外显子20插入NSCLC患者中显示了良好的抗肿瘤活性。

原始出处：

Le X, Cornelissen R, Garassino M, Clarke JM, Tchekmedyian N, Goldman JW, Leu SY, Bhat G, Lebel F, Heymach JV, Socinski MA. Poziotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After Prior Therapies: ZENITH20-2 Trial. J Clin Oncol. 2021 Nov 29:JCO2101323. doi: 10.1200/JCO.21.01323. Epub ahead of print. PMID: 34843401.