前 言

流行性出血热(epidemichemorrhagic fever，EHF)是由布尼亚病毒科汉坦病毒（hantavirus，HV）引起的自然疫源性疾病，鼠类为主要传染源。1982年世界卫生组织(WHO)定名为肾综合征出血热(hemorrhagicfever with renalsyndromes，HFRS)，临床上以发热、出血、休克及肾脏损害为主要特征，典型病例表现为发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。

EB病毒（Epstain-BarrVirus）双链DNA病毒，属于疱疹病毒科。EB病毒感染被称为亲吻病，我国超过90%个体为病毒携带者，多为婴儿时期感染，EB病毒与传染性单核细胞增多症、儿童淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌和移植后淋巴细胞增殖症等疾病的发生密切相关。本文分享1例由汉坦病毒感染引起的流行性出血热合并EB病毒感染的诊疗经过。

案例经过

简要病史

患者男性，16岁，2020年11月23日以“发热4天，腰痛2天”为主诉收住肾内科。

患者于4天前淋雨而后出现发热症状，最高体温达40.2℃，伴有头痛、眼眶痛，无寒战，服用扑热息痛2片未降温，就诊于当地医院，自述应用抗生素治疗，用药不详，体温可降至37.5℃。患者恶心呕吐3天，咽喉痛2天，查体有右侧肾叩击痛，双下肢不肿，无尿频尿急尿痛。患者自发病以来，精神状态尚可，睡眠尚可，饮食不佳，大便如常，小便减少，体重无明显变化。

入科情况：体温37.2℃，心率84次/分，呼吸频率18次/分，血压130/90mmHg，查体右侧肾区叩击痛，心脾肺未见异常。入院初步诊断：急性肾损伤。

既往史：患者10年前曾患癫痫，3-4天发作一次，共约发作10次，自诉服用巴德金5年，治疗后至今无发作。

实验室检查

11月23日入院时常规实验室检测结果如下（见表1）：

表1 2020.11.23入院实验室检测结果

11月25日免疫检查：流行性出血热病毒抗体IgM阳性（+）、EB病毒核心抗原IgG抗体>600U/mL，EB病毒衣壳抗原IgM抗体37.0U/mL，EB病毒衣壳抗原IgG抗体165.0U/mL（图1.图2.）。尿蛋白定量5935mg/24h.临床医生联系检验科医师询问情况并重新采血复查出血热病毒抗体，结果仍为流行性出血热病毒抗体IgM阳性（+）。

其他辅助检查：双下肢彩超和心脏彩超未见明显异常，肾CT示双肾饱满，双肾筋膜稍厚。

患者既往无肾脏病史，发现血肌酐升高4天，考虑为急性肾损伤，病因为流行性出血热，并请感染科和呼吸科会诊，会诊意见：流行性出血热可能性大。追问病史，患者家住农村，但否认鼠类接触史。

11月27日自入院后经羟苯磺酸钙分散片、前列地尔注射液、肾康注射液、海昆肾喜胶囊、肾复康片、氯化钾注射液等治疗4天后，实验室指标明显好转（见表2）。出院诊断：急性肾损伤，流行性出血热，电解质紊乱。建议转入市六院进一步治疗。

表2 2020.11.27出院实验室检测结果

临床案例分析

本案例青少年患者，起病时以发热、胃肠不适和呼吸道感染样前驱症状开始，主要表现肾功能受损，血肌酐升高和蛋白尿，血常规白细胞升高，血小板减少。除此之外，还伴有头痛，眼眶痛和腰痛，这符合流行性出血热典型的“三痛”症状。

患者入院后第三日检测出流行性出血热病毒抗体IgM阳性（+），从而进一步证实了引起患者发生急性肾损害的元凶就是流行性出血热。EB病毒NA-IgG、VCA-IgM、VCA-IgG抗体升高提示患者可能处于EBV原发感染晚期或者病毒再激活。

本案例患者来自农村，虽否认鼠类接触史，很有可能曾暴露于含有致病性病毒的气溶化啮齿动物排泄物，或进食了病毒污染过的食物或水。流行性出血热的并发症很多，比如出血、脑水肿、肺水肿、脑膜炎、继发感染、心肌损害、肝损害等等，所以“早发现，早诊断，早治疗和就地治疗”是关键。

检验案例分析

16岁青少年患者，11月23日入院时检查指标（见表1），血常规：WBC 23.97×109/L、PLT 28.00×109/L、单核细胞比例18.90％。流行性出血热患者早期可以出现白细胞升高，可有中毒颗粒，可有异常淋巴细胞；同时可出现血小板减少。流行性出血热具有发热、出血和肾损害三大主要特征，本案患者肾功异常：肌酐343umol/L，尿常规：潜血3+、蛋白质3+、红细胞计数371.90/uL，提示有肾损害，入院诊断急性肾损伤。

为了明确病因，11月25日免疫检查结果：流行性出血热病毒抗体IgM阳性（+）。流行性出血热病毒特异性IgM抗体阳性或双份血清IgG抗体滴度4倍增高，或检出汉坦病毒RNA即可确诊，因此可以进一步明确诊断该患者为流行性出血热而引起的急性肾损伤。

然而，由于检测条件的限制，我们无法进行实时的逆转录聚合酶链反应来检测病毒的RNA、确认病毒的血清型。除此之外，本案例患者EBVNA-IgG抗体>600U/mL，EBVVCA-IgM抗体37.0U/mL，EBVVCA-IgG抗体165.0U/mL，提示患者处于EBV原发感染晚期或者病毒再激活。

2021年1月许明妍等发表文章，认为流行性出血热患者可能使体内潜伏EBV活动，使其临床特征复杂化，肾功损伤程度重且肾功恢复时间延长。所以，由此推断本案患者很大可能是因为流行性出血热导致的EBV病毒再激活。

图1

图2

知识拓展

流行性出血热又称肾综合征出血热，是我国传染病防治法规定的乙类传染病，是由汉坦病毒感染引起的，以啮齿类动物如老鼠为传染源的传染性疾病。主要通过老鼠的唾液、血液、尿液、大便等传播，所以可以经过呼吸道、消化道、密切接触等多种途径传播，偏远地区或野外有老鼠出现的地方要警惕此病。

流行性出血热诊断可以根据流行病学和临床症状以及实验室检测来确认。临床主要表现为发热、腰痛、头痛、眼眶痛及肾功能障碍伴白细胞增加、血小板下降等。疾病早期可看到血常规中性粒细胞增多，核左移，淋巴细胞增多并有异性淋巴。

发热后期到低血压休克期可出现血液浓缩，红细胞和血红蛋白升高，血小板减少，这表明血小板消耗在血小板减少的发病机制中起着重要作用。一项对35名住院的HSRF患者的纵向研究显示，随着时间的推移，血小板计数呈双相模式。这开始于首次出现在诊所时明显的血小板-细胞减少，随后在症状出现约2周后上升到正常上限以下，随后血小板计数正常化。

我国超90%的个体为EBV携带者，多为婴儿时期感染，6岁以下幼儿原发性EBV感染表现为无症状或仅表现为上呼吸道感染等非特异性症状，但在儿童期、和青少年期，约50%表现为传染性单核细胞增多症。

患者感染EBV后可先后产生多种特异性抗体，如抗VCA-IgM／IgG、抗EA-IgG及抗NA-IgG抗体，这些抗体随着感染病程的进展此消彼长，不同抗体都有其独特的动力学特点和窗口期如抗VCA-IgM在患者出现临床症状时即可出现，但持续时间仅为4～8周；抗EA-IgG在急性感染晚期(发病后3～4周)出现，持续3～6月后消失；VCA-IgG稍晚于VCA-IgM出现，其与恢复期晚期(5～6周)才出现的抗NA-IgG均可终生存在。

01

流行性出血热为什么患者否认鼠类接触史也会被感染，传播途径有哪些？

其传播途径主要有以下几种：1.含汉坦病毒的鼠类排泄物污染尘埃后，形成气溶胶通过呼吸道传播；2.进食含汉坦病毒的鼠类排泄物污染的食物和水，可以通过消化道传播；3.被鼠类咬伤，或者破损伤口接触含汉坦病毒的鼠类排泄物或血液后，导致感染；4.鼠体表寄生的螨类叮咬人可引起本病的传播。

图3

02

EBV特异性抗体检测的意义何在？

机体感染EBV后针对不同的抗原产生相应的抗体，EBV抗体随着感染病程的进展此消彼长，不同抗体都有其独特的动力学特点和窗口期（见图4）。根据EBV感染过程中抗体产生的不同动力学特点，同时检测患者血清中几种EBV抗体(抗VCA-IgM／IgG、抗EA-IgG及抗NA-IgG)和抗VCA-IgG亲和力可以提高诊断原发性EBV感染的敏感性和特异性，帮助判断原发性EBV感染、既往EBV感染或既往EBV感染再激活（表1）。另外，抗VCA-IgA和抗EA-IgA阳性提示持续性EBV抗原刺激，常用于慢性活动性EBV感染或EBV相关肿瘤的诊断和监测。

图4

表3 EBV感染血清学特点

案例总结

本案例青少年男性患者，以“发热、腰痛”主诉入院，入院初步诊断急性肾伤，主要表现肾功能受损，血肌酐升高，少尿和蛋白尿，白细胞升高，血小板减少。除此之外，还伴有头痛，眼眶痛和腰痛——“三痛”症状，这些均符合流行性出血热的特征性的症状和体征。

再结合实验室检查流行性出血热病毒抗体IgM阳性（+），可进一步明确诊断，同时针对患者症状积极对症支持治疗。本案患者除了流行性出血热病毒抗体IgM阳性（+），还查出EB病毒核心抗原IgG抗体（+）>600U/mL，EB病毒衣壳抗原IgM抗体（+）37.0U/mL，EB病毒衣壳抗原IgG抗体（+）165.0U/mL，这样流行性出血热合并EB病毒感染的患者并不常见，EB病毒VCA-IgM、VCA-IgG及抗NA-IgG抗体同时阳性提示患者处于EBV原发感染晚期或者病毒再激活。

也有研究证实流行性出血热患者可能使体内潜伏EBV活动，使其临床特征复杂化，肾功损伤程度重且肾功恢复时间延长。本病治疗原则本着“三早一就”即早发现，早诊断，早治疗和就地治疗。治疗中注意防止休克，肾功能衰竭，出血等并发症的发生。

专家点评

临床专家点评

本案例流行性出血热合并EB病毒感染在国内报道并不多见，发病时血肌酐增高，肾脏影像学结果提示双肾饱满，临床诊断考虑急性肾损害，结合病程中发热，伴有头痛、腰痛等症状，进一步检查流行性出血热抗体IgM（+），急性肾损伤病因考虑为流行性出血热。流行性出血热是急性传染病中病死率较高的疾病之一，其早期临床表现可以很不典型，症状多种多样，以致于部分患者自以为是“感冒”，在疾病早期未能得到足够重视，导致病情加重。因此，对于流行性出血早发现，早诊断，早治疗和就地治疗是减少病死率的关键。

（主任医师贾乐文 大连医科大学附属第一医院肾内二科）

检验专家点评

流行性出血热具有发热、出血和肾损害三大特征，本案例患者首先出现的症状就是发热，流行性出血热患者血常规检测常常会出现血小板减少，在进展期如果血小板低于30.00×109/L就会有出血的风险。流行性出血热IgM和IgG特异性抗体的检测或病毒基因检测对于诊断流行性出血热具有非常重要的价值。EB病毒感染在大多数婴幼儿时期就可能发生，这通常导致一种轻微但有时持续的病毒症状发作，称为传染性单核细胞增多症，随后是终身延迟。EBV在免疫功能低下的宿主中偶尔会发生再激活。

（主任技师朱鸿 大连医科大学附属第一医院检验科）