慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 是一种危及生命的疾病，其特征是未解决的有组织的血栓导致肺动脉阻塞，如果不及时治疗会导致肺动脉高压 (PH) 恶化、右心衰竭和死亡。肺动脉内膜切除术 (PEA) 是 CTEPH 的一线且唯一治愈性治疗方法。 但是，患有合并症或拒绝治疗的患者不符合 PEA 的条件。 即使 PEA 成功实施，患者也可能有残留或复发的 PH。 同时，球囊肺血管成形术 (BPA) 是一种新兴的治疗方法，适用于不适合 PEA 的患者。 然而，一些 CTEPH 患者不符合 BPA 的条件。 此外，部分患者在 BPA 后有症状性残留 PH。 因此，需要针对 PEA/BPA 后无法手术的 CTEPH 或残留 PH 实施新的有效疗法。

CTEPH 组织病理学研究显示小血管病变与肺动脉高压 (PAH) 中观察到的相似。 因此，针对小血管病变的肺血管扩张剂是 PEA 和 BPA 后无法手术的 CTEPH 或残留 PH 的一种治疗选择。

Selexipag 是一种具有非前列腺素结构的口服选择性前列环素受体（IP 受体）激动剂。 其代谢物 MRE-269 对 IP 受体具有高选择性。 Selexipag 增加环磷酸腺苷，导致血管平滑肌松弛。 之前在 PAH 患者中进行的一项研究在安慰剂对照的双盲国际 3 期研究中证明了司来帕格对发病/死亡事件风险的有益影响，导致其在许多国家（包括美国）被批准用于治疗 PAH 国家、欧盟和日本。

研究入选队列：

我们选择了经肺通气/灌注扫描、肺血管造影和胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描证实的 CTEPH 患者（年龄 20-85 岁），其中两项或多项显示肺血流不足的区域。 通过右心导管插入术确定的静息时肺血流动力学变量被设置为基线。 平均PAP (mPAP) 设置为≥25 mmHg，肺动脉楔压(PAWP) 设置为≤15 mmHg，PVR 设置为>360 dyn·s/cm5。 人群包括由于有组织的外周血栓的存在而不能接受 PEA 的患者。 该研究还包括由于高风险（例如，合并症或年老）或其他原因（例如，拒绝接受手术）而不能接受 PEA 的患者。 这些疾病分类由各自机构的每位研究人员进行评估。 该人群还包括一些在 PEA 或 BPA 后具有持续性或复发性 PH 的患者。

那些接受过前列环素和/或其衍生物的人被排除在外。如果在基线右心导管插入术前给药剂量已稳定至少 90 天并保持稳定，则允许同时使用利奥西呱、内皮素受体拮抗剂 (ERA)、磷酸二酯酶-5 (PDE5) 抑制剂或钙拮抗剂直到这项双盲研究结束。虽然包括接受过 PEA 和/或 BPA 的患者，但在研究期间不允许 PEA 和 BPA。

研究设计：

该研究是在日本 42 个地点进行的 NS304C-P3-1 的 3 期、多中心、双盲、安慰剂对照平行组比较研究。 研究人员的完整名单在补充材料中提供。 治疗开始时使用司来帕格 (200 μg)，每天两次，在耐受性可接受的情况下，每天两次高达 1,600 μg。 此后，以 200 μg 的增量滴定剂量，最小间隔为 3 天（总共六剂）。 治疗持续时间为20周。 每个受试者的最大耐受剂量在 12 周内确定，随后维持 8 周（图 1）。

研究评估终点：
主要终点是静息 PVR 从基线到第 20 周的变化。次要终点是 PVR 指数 (PVRI)、mPAP、心脏指数、平均右心房压 (mRAP)、总肺阻力 (TPR)、混合静脉治疗 20 周后氧饱和度 (SvO2) 和 EuroQol 5 维度 5 级 (EQ-5D-5L)、每次访视时 6MWD、Borg 呼吸困难量表评分和 NT-proBNP 的变化，以及世界卫生组织 (WHO) ) 每次访问时随时间推移的功能类。探索性疗效终点是从随机化到第一次临床恶化事件（例如，死亡、因 PH 恶化或并发症住院、使用任何额外干预措施来治疗 CTEPH 恶化以及满足以下两个要求：NYHA 恶化/ WHO 功能等级和 6MWD 减少 15% 以上）长达 20 周。当患者卧位时，使用 Swan-Ganz 导管方法评估肺血流动力学。使用热稀释法或间接 Fick 法计算心输出量 (CO)。安全终点是药物不良反应 (ADR)、实验室检测值、生命体征和每次就诊时的心电图。

研究结果：

在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，78 名在肺动脉内膜切除术和/或球囊肺血管成形术后无法手术的 CTEPH 或持续/复发性肺动脉高压的日本患者被随机分配接受安慰剂或司来帕格。

主要终点是肺血管阻力 (PVR) 从基线到第 20 周的变化。次要终点是其他血液动力学参数的变化、6 分钟步行距离 (6 WMD)、Borg 呼吸困难量表评分、世界卫生组织 (WHO)功能类别，EuroQol 5维5级和N端脑钠肽前体。selexipag中PVR的变化为-98.2±111.3 dyn·s·cm-5和-4.6±163.6 dyn·s·cm-5和安慰剂组（平均差异，-93.5 dyn·s·cm-5；95% 置信区间，-156.8，-30.3；p=0.006）。

心脏指数 (p<0.001) 和 Borg 呼吸困难量表评分 (p=0.036) 的变化也比安慰剂显着改善。 6WMD和WHO功能等级没有明显改善。 selexipag 组的常见不良事件与给予前列环素类似物后通常观察到的不良事件一致。Selexipag 显着改善了 CTEPH 患者的 PVR 和其他血液动力学变量，尽管运动能力保持不变。需要进一步的大规模调查来证明司来帕格在 CTEPH 中的作用。

文献出处：

Ogo T, Shimokawahara H, Kinoshita H, Sakao S, Abe K, Matoba S, Motoki H, Takama N, Ako J, Ikeda Y, Joho S, Maki H, Saeki T, Sugano T, Tsujino I, Yoshioka K, Shiota N, Tanaka S, Yamamoto C, Tanabe N, Tatsumi K; Study Group. Selexipag for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2021 Nov 25:2101694. doi: 10.1183/13993003.01694-2021. Epub ahead of print. PMID: 34824052.