不同的研究表明， 在一线抗EGFR治疗中获益的RAS野生型(RAS WT)转移性结直肠癌(mCRC)患者，二线治疗耐药后重新再引入抗EGFR治疗仍有一定临床获益。CAVE mCRC是一项单臂II期研究，77例难治性RAS WT mCRC患者接受西妥昔单抗联合免疫检查点抑制剂(ICI) avelumab作为再挑战策略。在意向治疗人群(ITT人群)中，研究达到主要终点，明显改善患者的中位总生存期(mOS)。通过基础血浆循环肿瘤DNA (ctDNA)分析评估，RAS、BRAF和EGFR野生型肿瘤患者的获益最大。近期，Cancers杂志更新研究的标志物分析结果，主要通过单因素和多因素分析评估皮肤毒性(ST)和不同临床分子变量与总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和缓解率(RR)的相关性。

2018年8月至2020年2月，77例患者加入CAVE mCRC试验，接受avelumab联合西妥昔单抗的再挑战治疗方案。

为了评估ST作为治疗反应的生物标志物的预测价值，研究基于皮肤毒性分级对患者进行了一项事后分析。33例(42.9%)患者发生2 - 3级ST, mOS为17.8个月(95%CI, 14.9-20.6)，而44例(57.1%)患者发生0 - 1级ST, mOS为8.2个月(CI 95%CI, 5.5-10.9)(HR=0.51; 95%CI，0.29-0.89;P = 0.019)。2 - 3级ST患者的mPFS为4.6个月(95%CI,3.4-5.7)，而0 - 1级ST患者的mPFS为3.4个月(CI 95%CI, 2.7-4.1)(HR=0.49;95%CI, 0.3-0.8;p = 0.004)。

           不同ST对OS和PFS影响

为了进一步研究皮肤毒性对患者预后的影响，我们对不同临床变量进行了单变量和多变量分析。在PFS的单因素分析中，除了皮肤毒性，另外三个变量与PFS的改善相关:转移部位数量≤2 (HR, 0.54;95%CI,0.33-0.87;p = 0.013);原发灶手术治疗(HR, 0.58; 95%CI,0.36-0.94;p = 0.028);基线液体活检分析时RAS/BRAF/EGFR ctDNA 为WT状态(HR, 0,41; 95%CI,0.23-0.75;p = 0.004)。然而，在PFS的多因素分析中，所分析的参数均无统计学意义。有趣的是，对OS单因素分析发现2-3级ST (HR, 0.51; 95%CI,0.29-0.89;p = 0.019)和RAS/BRAF/EGFR WT ctDNA (HR, 0.50; 95%CI,0.27 -0.9;p = 0.019)有统计学意义。值得注意的是，在多因素分析中，RAS/BRAF/EGFR WT ctDNA状态仍然有统计学意义(HR, 0.49; 95%CI,0.27-0.9;p = 0.023)，而2 - 3级ST分级有获益趋势(HR, 0.54; 95%CI,0.29 1.01;p = 0.054)。

           PFS相关因素分析

         OS相关因素分析

研究还评估了每个定义亚组的RR和疾病控制率(DCR)。33例2 ~ 3级ST, CR 1例(3%)，PR 2例(6.1%)，SD 24例(72.7%)，DCR为81.8%。在44例0 ~ 1级ST患者中，CR为0,PR为3 (6.8%)，SD为20 (45.5%)，DCR为52.3%。

         DCR相关因素分析

研究还评估了ST对67例RAS/BRAF/EGFR ctDNA不同状态患者的影响，将其分为4个亚组:RAS/BRAF/EGFR WT 2-3级ST、RAS/BRAF/EGFR WT 0-1 ST、RAS/BRAF/EGFR突变2-3级ST和RAS/BRAF/EGFR突变0-1 ST。Kaplan-Meier分析显示，RAS/BRAF/EGFR WT ctDNA且2-3级ST患者的mOS为17.8个月(95%CI,16.3-19.3)，而0-1级ST患者的mOS为10.6个月(95%CI,4.6-16.6­),(HR 0.64; 95%CI,0.30-1.39;p = 0.26)。而RAS/BRAF/EGFR突变伴有2-3级ST患者的mOS为8.2个月(95%CI,11.9–24.5)，0-1级ST患者的mOS为7.2个月 (95%CI,2.4–11.9),(HR, 0.17; 95%CI, 0.038–0.81 ;p = 0.026 ) (log-rank p = 0.001)。

          不同ST以及RAS突变状态对OS和PFS影响

RAS/BRAF/EGFR WT ctDNA且2-3级ST患者的mPFS为5.6个月(95%CI,2.4–8.7)，而0-1级ST患者的mPFS为3.4个月(95%CI,2.4–4.5), (HR, 0.49; 95%CI,0.26–0.9; p = 0.021)。而RAS/BRAF/EGFR突变伴有2-3级ST患者的mPFS为2.7个月(CI 95% 1.5–3.8)，0-1级ST患者的mPFS为3.0个月(CI 95% 1.6–4.4)( HR,1.93; CI 95%, 0.65–5.72; p = 0.23 ) (log-rank p = 0.008)。

综上，研究表明，皮肤毒性（ST）可用来鉴别mCRC患者是否可以从抗EGFR再挑战治疗中获益。

原始出处：

Ciardiello, D.; Famiglietti,V.; Napolitano, S.; Esposito, L.;Normanno, N.; Avallone, A.; Latiano,T.; Maiello, E.; Pietrantonio, F.;Cremolini, C.; et al. Skin Toxicity as Predictor of Survival in Refractory Patients with RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer Treated with Cetuximab and Avelumab (CAVE) as Rechallenge Strategy. Cancers 2021, 13, 5715. https:// doi.org/10.3390/cancers13225715