自噬是一个重要的生物学过程，它涉及细胞内质量控制、新陈代谢和细胞存活，使细胞能够在应激条件下回收胞质物质。巨噬也是自噬的一种形式，与免疫反应的几个方面有关，包括淋巴细胞发育、先天免疫、抗原递呈和抗原受体信号传递。在自噬过程中，胞质物质被自噬受体(如p62/SQSTM1)识别，并聚集在双膜自噬小体中。这些结构随后与溶酶体融合，在溶酶体中，废物被酸性水解酶降解，如组织蛋白酶家族的蛋白酶。由于其在细胞内稳态中的基础作用，去调控的自噬与多种疾病有关，包括癌症、代谢紊乱、神经退行性疾病、心血管和肝脏疾病，以及感染和自身免疫性疾病。此外，近年来，越来越多的研究确认了自噬在皮肤病发病机制中的作用。

Klapan等人证明了特应性皮炎(AD)和牛皮癣中的自噬过程的改变。最初的分析表明自噬通量增加，因为在AD和银屑病皮肤活检中发现了对自噬体延长至关重要的ATG5、ATG7和ATG8的高表达。TNF-α是这些炎症性皮肤病的中枢调节因子，短期治疗人原发性角质形成细胞(KCs)也证实了自噬能力的增加。令人惊讶的是，AD和银屑病活检组织以及长期用TNF处理的KCs显示出P62/SQSTM1的积累，它通常在自噬过程中被降解，这表明尽管自噬小体的形成增加，但废物的处理受到了阻碍。进一步分析发现，在长期TNF-α处理的KCs和皮肤皮损中，溶酶体的两种成分组织蛋白酶D和L的数量和活性均显著降低，表明AD和银屑病患者的自噬功能受损。

炎症性皮肤病表现出自噬减少的后果是非常复杂的，并且还没有被很好地认识到。由于KCs的分化依赖于功能性自噬，组织蛋白酶D和L的表达减少可能是银屑病角化不全的原因。此外，自噬和KC分化缺陷可能与银屑病斑块中出现的上皮屏障紊乱有关。事实上，在一些上皮组织中，自噬被认为是一种细胞自主的抗菌防御机制。

自噬在免疫中的另一个突出功能是抑制促炎细胞因子的合成，包括IL-1的I型干扰素的合成。自噬与各种细胞类型中cGAS、RIG-I和TLR3等中央先天免疫感受器的降解有关。自噬还通过支架蛋白p62/SQSTM1负性调节KC炎症反应。P62蛋白不仅是自噬的货物受体，也是激活包括NF-kB和NRF2在内的促炎转录因子的多功能信号中枢。因此，正如Krapan等人观察到的那样，p62的稳定是由于自噬缺陷造成的，可能会增加这些转录因子的活性，并导致促炎细胞因子的产生，这是银屑病和AD的另一个标志。皮肤炎症和自噬之间的相似联系反映在AP1S3的基因变异上，AP1S3是一种自噬调节因子，已被发现在脓疱性牛皮癣中发生突变。KCS缺乏AP1S3不仅显示有缺陷的自噬和p62积聚，而且由于NF-kB激活和IL-1b和IL-36分泌增加而促进皮肤炎症。有趣的是，自噬调节基因ATG16L1的多态性与银屑病相关。几个早期的GWASs已发现ATG16L1是克罗恩病和强直性脊柱炎的易感基因，提示自噬功能受损可能是自体炎症性疾病发病的一般特征。

目前尚不确定正常自噬的重新激活能否成为治疗银屑病等炎性皮肤病的有效策略。目前一些抗银屑病药物，如维生素a，可增加自噬，这一事实支持了这一假设。然而，自噬介导的其他功能可能不利于皮肤相关自身免疫性疾病的治疗。例如，识别KCs呈现的自身抗原对牛皮癣的发展至关重要。通过自噬增加的蛋白降解可能会增加自身抗原的呈现，从而激活自身反应性T细胞。

KCs增生是银屑病的另一个特征。自噬是氨基酸、核苷酸和碳水化合物的额外来源，它的增加将如何影响KCs的生存和增殖尚不清楚。因为炎症性皮肤病的特征是KCs和各种免疫细胞(如T细胞和树突状细胞)之间的紧密相互作用，自噬激活剂对这些细胞类型的影响也必须考虑。多项研究表明，TCR刺激会增加自噬，而缺乏自噬基本调节因子的小鼠胸腺细胞以及CD4⁺和CD8⁺外周T细胞的数目会降低。此外，组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶S，已被报道能够分裂并激活IL-36γ的形式，IL-36γ是银屑病中一个重要的促炎介质。因此，在自身免疫性疾病中，增强自噬可能促进T细胞存活和炎症反应，从而导致疾病恶化。相比之下，自噬刺激可减少抗原提呈细胞的IL-1β和IL-23的分泌，从而阻止幼稚CD4⁺T细胞分化为辅助性T细胞-17，这可能对银屑病治疗产生有益影响。在病理情况下，自噬调节对KCs和免疫细胞的作用是主导的，应该在体内模型中仔细评估，这将指示自噬调节剂治疗炎症性皮肤病的潜力。

图：在炎症性皮肤病中，TNF-α介导了角质形成细胞自噬功能的损害。角质形成细胞长期暴露于TNF-α会导致自噬通量的损害和自噬小体与溶酶体融合的减少。虽然在自噬过程中TNF-α作用的介质和确切位置尚不清楚，但抑制自噬可能导致角质形成细胞分化减少、上皮屏障功能障碍和炎症加剧。因此，抑制自噬可能导致牛皮癣和特应性皮炎，刺激自噬可能是治疗炎症性皮肤病的一种新的选择。

   与许多有趣的文章一样，Klapan等人的这项研究提出的问题比它回答的问题更多。例如，研究参与银屑病和AD的其他关键细胞因子，包括IL-17A或IL-4，是如何单独或与TNF-α联合影响自噬的。此外，抑制自噬通量的TNF-α信号通路的下游介质以及自噬过程的确切靶点尚不清楚。研究还发现，由TNF-α刺激并在炎症性皮肤病中上调的P38激酶可磷酸化ATG5，从而抑制自噬通量。研究缺乏自噬调节因子或选定组织蛋白酶的现有基因靶向小鼠是否对实验性银屑病或AD过敏将是有趣的。最后，最重要的是探索自噬的药理激活是否对炎症性皮肤病的治疗有有益的作用。

原文出处：

Hailfinger S,  Schulze-Osthoff K,Impaired Autophagy in Psoriasis and Atopic Dermatitis: A New Therapeutic Target?J Invest Dermatol 2021 Sep 23