背景：2型糖尿病(T2D)是一种流行疾病，影响着全球4亿多患者。T2D的特征包括血糖水平升高、循环胰岛素不足和胰高血糖素过高。虽然葡萄糖是胰岛释放胰岛素和胰高血糖素的主要介质，但循环因子包括游离脂肪酸、氨基酸、神经递质和肠促胰岛素等激素也可发挥关键作用。因此，人们对调节胰岛素和胰高血糖素分泌的药物有相当大的兴趣，特别是调节肠促胰高血糖素样肽1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)的G蛋白偶联受体(GPCRs)的药物。GPCRs在许多方面有助于α和β细胞发挥功能，包括调节胰岛素和胰高血糖素分泌。最近的研究表明，初生纤毛在胰岛的β细胞中发挥关键作用，但该功能的分子性质尚不清楚。

方法:利用功能表达，我们在小鼠和人胰岛α和β细胞中鉴定了多个定位于纤毛的GPCRs，包括FFAR4、PTGER4、ADRB2、KISS1R和P2RY14。

结果：游离脂肪酸受体4 (FFAR4)和前列腺素E受体4 (PTGER4)激动剂刺激纤毛cAMP信号，促进α和β细胞系以及小鼠和人胰岛胰高血糖素和胰岛素分泌。GPCRs运输到初生纤毛需要TULP3，在原代人和小鼠胰岛中，TULP3的下调会改变纤毛FFAR4和PTGER4的定位，并影响调节的胰高血糖素或胰岛素分泌，而不影响纤毛结构。

图1 纤毛型GPCRs激动剂促进GSIS和GSGS。MIN6(A)和α-TC9(B)细胞对葡萄糖的反应呈剂量依赖性。观察血糖升高(2.8~25 mM)或降低(25~1 mM)1h后GSIS(C，D)和GSGS(E，F)的变化，以及激动剂对胰岛素和胰高血糖素分泌的影响。(A-F)将等量的MIN6或α-TC9细胞接种于96孔板(1×10~5个/孔)过夜培养，然后进行分泌物测定。误差条表示平均值±SD.N=3个独立实验。单因素方差分析：(∗)P<0.0 5，(∗∗)P<0.0 1，(∗∗∗)P<0.001。

图2 FFAR4和PTGER4是由小鼠和人胰腺α和β细胞表达的纤毛状GPCR。(A，B)鼠(A)和人(B)胰岛中α，β和δ细胞纤毛。用乙酰化微管蛋白、Ar13b、胰岛素、胰高血糖素和生长抑素抗体在共聚焦荧光显微镜下观察纤毛细胞，并进行定量。(C-J)在小鼠(C，G，E，I)和人(D，H，F，J)胰岛中，内源性FFAR4和PTGER4定位于α和β细胞的初级纤毛。(E，F，I，J)显示GPCRs阳性的小鼠(E，I)和人(F，J)纤毛α，β和δ细胞(标记为Ar113b)的百分比。误差条INA、B、E、F、I、J代表平均值±SD.N=3个独立实验，每个实验评分100-300个细胞。

图3 FFAR4调控的GSIS和GSGS在胰岛中是纤毛依赖性的。GSIS(A，E)和GSGS(C，G)在Tulp3基因敲除(ShTulp3)小鼠(A，C)和人(E，G)假胰岛中与杂乱对照(ShCon)小鼠(A，C)和人(E，G)相比没有变化。(B，D，F，H)Ffar4调控的GSIS(B，F)和GSGS(D，H)在小鼠(B，D)和人(F，H)假性胰岛中具有纤毛依赖性。观察葡萄糖浓度升高(2.8~25 mM)或降低(25~1 mM)1h诱导的GSIS(A，B，E，F)和GSGS(C，D，G，H)，以及激动剂对胰岛素和胰高血糖素分泌的影响。误差条Ina-H表示平均值±SD。N=4个独立实验。双尾非配对t检验：(∗)P<0.0 5，(NS)无显著性。

结论：我们的发现提供了指标证据，胰岛α和β细胞调节的激素分泌是由纤毛GPCRs控制的，为糖尿病提供了新的靶点。

原文出处：

Wu CT,  Hilgendorf KI,  Bevacqua RJ, et al.Discovery of ciliary G protein-coupled receptors regulating pancreatic islet insulin and glucagon secretion.Genes Dev 2021 Aug 12