获得性再生障碍性贫血（AA）是一种免疫介导的骨髓衰竭综合征，其是由细胞毒性T细胞破坏造血干/祖细胞（HSPC）所引起的。

免疫介导的AA的主要特征为HSPCs的克隆改变：X染色体失活偏移、细胞遗传异常、6p染色体的单亲二倍性、体细胞中PIG-A基因突变引起的阵发性睡眠性血红蛋白尿症以及克隆性造血（CH）相关基因的体细胞突变。

既往研究显示，在AA患者中经常能够检测到寡克隆的CD8+T细胞，其能够诱导同源HSPC细胞的凋亡。此外，AA患者中异常活跃的T细胞与疾病的发生发展息息相关，然而其在HSPC细胞中的抗原性靶标目前仍然未知。

在该研究中，研究人员通过对24名AA患者的CD4+和CD8+T细胞进行测序，并将测序结果与??20名健康对照和37名AA患者的全外显子组测序结果进行比对，旨在分析AA患者T细胞中2533个基因的突变情况。

研究人员发现，体细胞突变在患者和健康对照者中均很常见，但在AA患者的CD8+T细胞中富集，该细胞在JAK-STAT和MAPK通路中富集了最多的基因突变。通过T细胞受体β测序评估发现，基因突变负担也与CD8+T细胞的克隆性相关。

AA患者CD4+或CD8+T细胞中JAK-STAT通路基因突变

为了进一步了解突变的影响，研究人员对携带STAT3突变或CD8+T细胞中其他基因突变的AA患者进行了单细胞测序。结果显示，STAT3突变的克隆具有细胞毒性，其可以与其他CD8+T细胞明显区分开，而该细胞毒性可被成功的免疫抑制治疗所削弱。

总而言之，该研究结果揭示，T细胞中的体细胞突变较为常见的，且与细胞的克隆性相关，并能够改变T细胞表型，因此有必要进一步研究其在AA发病机制中的作用。

原始出处：

Lundgren, S., Keränen, M.A.I., Kankainen, M. et al. Somatic mutations in lymphocytes in patients with immune-mediated aplastic anemia. Leukemia (30 March 2021).