自从在肺动脉高压 (PAH) 家族中发现编码骨形态发生蛋白 2 型受体 (BMPR2) 的基因中存在杂合种系突变已经超过20 年。从那时起，人们对 BMPR2 突变如何导致 PAH 有了很多了解，尽管许多问题仍未得到解答。从机制上讲，血管细胞，尤其是内皮细胞中 BMPR2 信号传导的丧失，大大增加了引发 PAH 患者肺部特征性血管病变的可能性。尽管 BMPR2 突变的无症状携带者发生 PAH 的风险显着增加（比非携带者的风险至少高10000 倍），但 BMPR2 突变的特征之一是它们的外显率降低。换句话说，BMPR2 突变的携带者不会不可避免地发展为 PAH。这在科学上非常有趣，因为它意味着在疾病发展所需的 BMPR2 突变背景下需要额外的“触发”因素。迄今为止确定的潜在触发因素来自对患者来源细胞和转基因小鼠的体外研究。与野生型同窝小鼠相比，炎症诱导的损伤似乎在 BMPR2 缺陷小鼠中刺激更大程度的肺血管重塑，并且 BMPR2 缺陷小鼠对损伤具有过度的炎症反应。某些炎症通路的这种放大可能引发和传播血管变化。此外，肺血管内皮细胞中 BMPR2 突变的存在增加了细胞凋亡的易感性，并增加了对损伤作出反应的血管通透性。这些外在因素的作用是进一步抑制 BMPR2 信号传导，或加剧已经因突变的存在而引发的功能失调的内皮。

BMPR2 突变未受影响的携带者的研究具有重要的科学和临床意义，但极具挑战性。要开始这样的研究，需要鉴定大量具有 PAH 和 BMPR2 突变的个体。这需要肺动脉高压管理，其中基因检测被嵌入到患者的临床管理中，或者存在一项研究工作来识别 PAH 队列中的 BMPR2 突变携带者。尽管最近的临床 PAH 指南建议对遗传性或特发性 PAH 患者进行遗传咨询和检测，但该建议在欧洲和美国的采纳情况并不均衡。肺动脉高压管理中基因检测应用缓慢的原因各不相同，但一个重要因素是医生不愿考虑对 PAH 患者进行基因检测，这可能是因为缺乏知识和缺乏启动遗传学对话的经验。医生应牢记 PAH 患者参与此对话的意愿：英国肺动脉高压协会最近对特发性 PAH 患者 (n=211) 进行的一项调查发现，74% 的受访者希望接受基因检测如果他们知道他们的 PAH 有可能是由有缺陷的基因引起的。

以巴黎为中心的法国国家肺动脉高压诊断中心是 PAH 临床基因检测的先驱之一，多年来一直采纳这一建议，从而确定了大量 BMPR2 PAH 患者。类似的努力正在荷兰和英国以及其他地方进行。值得记住的是，与具有 BMPR2 突变的家族性 PAH 病例相比，具有 BMPR2 突变的“特发性”散发性 PAH 患者要多得多。对散发性明显“特发性”病例的基因检测表明，20-25% 实际上是可遗传疾病的例子。一旦确定了一组受影响的 BMPR2 突变携带者，下一步就是对家庭成员进行级联基因检测，无论是否有家族病史。与亲属的讨论将包括发展 PAH 的风险。如果亲属的 BMPR2 突变检测结果为阴性，那么他们患 PAH 的风险（据我们所知）与一般人群相似（每年每百万人每年发生 1-2 例）。相反，如果他们的 BMPR2 突变检测呈阳性，则风险会大大增加。 PAH 的外显率在男性和女性中是不同的。在男性中，可用的外显率估计表明其终生风险为 15%，而在女性中则上升至 40%。除了女性，我们还不知道影响 BMPR2 突变个体外显率的因素。可以想象，携带致病性 BMPR2 突变的未受影响个体的数量非常大，接近于特发性和遗传性 PAH 患者的数量，具体取决于家庭规模。这些人可以比作位于水线以下的冰山部分，每年都有一部分表现为明显的 PAH（下图）。目前没有针对预防 BMPR2 突变携带者中 PAH 表现的策略或试验。例如，我们不知道是否有任何现有的许可疗法能够预防这些患者发生 PAH。随着对患者及其家人进行更广泛的基因检测，此类试验将成为可能。

在本期欧洲呼吸杂志中，Montani 等人报告了一组（n=55）无症状 BMPR2 突变携带者的结果，作为该研究研究的一部分，随访了至少 2 年。这项研究的显着特征之一是所有这些无症状受试者在研究开始时都同意接受右心导管插入术。这揭示了两名无症状受试者的轻度静息 PAH。在 2 年的强制随访期间，没有发现其他病例。然而，36 名受试者同意延长随访作为常规护理的一部分。在该组中，在进入研究后的 6 年内诊断出另外 3 例 PAH。总体而言，作者发现 9.1% 的无症状 BMPR2 突变携带者在研究期间发展为 PAH，女性 (13.8%) 与男性 (3.8%) 的风险更高，总体发生率为每年 2.3%。乍一看，这似乎是一个很小的数字，但其含义非常重要：根据这些数据，在 10 年的时间里，我们可能预计 23% 的 BMPR2 突变携带者会发展为 PAH。首先，这进一步证明了对无症状 BMPR2 突变携带者的常规筛查计划作为肺动脉高压中心提供的临床护理的一部分。其次，如果我们能够在这些个体的早期发现疾病，我们或许能够对疾病的进程产生有利的影响。与此一致的是，根据经验证的风险评分，经筛查计划诊断并开始口服联合治疗的 5 名 PAH 患者在 6 年后仍处于低风险类别。

该研究不可避免的影响之一是，我们不能再忽视基因检测在 PAH 中的作用以及采用筛查 BMPR2 突变携带者的无症状亲属的方案的必要性。为了我们现在和未来的患者的利益，肺动脉高压医生必须接受 PAH 患者临床护理的这一新的和令人兴奋的方面。

参考文献：

Morrell NW. Screening asymptomatic BMPR2 mutation carriers: a new frontier for pulmonary hypertension physicians? Eur Respir J. 2021 Jul 22;58(1):2100286. doi: 10.1183/13993003.00286-2021. PMID: 34301716.

Montani D, Girerd B, Jaïs X, Laveneziana P, Lau EMT, Bouchachi A, Hascoët S, Günther S, Godinas L, Parent F, Guignabert C, Beurnier A, Chemla D, Hervé P, Eyries M, Soubrier F, Simonneau G, Sitbon O, Savale L, Humbert M. Screening for pulmonary arterial hypertension in adults carrying a BMPR2 mutation. Eur Respir J. 2021 Jul 22;58(1):2004229. doi: 10.1183/13993003.04229-2020. PMID: 33380512; PMCID: PMC8295506.