肥胖是世界卫生组织确定的十大慢性疾病之一，全世界有19亿成年人超重，6亿人肥胖。在中国，超重和肥胖人群已逾3亿人。因此，肥胖及其相关疾病是全球主要健康问题，其发病率日益令人担忧。

肥胖既是一种特征，也是一种疾病，肥胖者更有可能患上糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病等。

2021年10月7日， 约翰·霍普金斯大学的研究人员在 Journal of Clinical Investigation 期刊上发表了题为：Inhibition of phosphodiesterase type 9 reduces obesity and cardiometabolic syndrome in mice 的研究论文。

该研究发现一种无需控制饮食和日常活动的药物，该药物通过刺激细胞燃烧更多脂肪，促进减肥。在小鼠模型中发现，药物可以减少小鼠的肥胖和脂肪肝，并改善它们的心脏功能。

早期的研究表明，PDE9 酶存在于心脏中，并导致由高血压引发的心脏病，阻断 PDE9 会增加一种称为环 GMP 的小分子的数量，进而控制全身细胞功能。PDE9 是另一种称为 PDE5 的蛋白酶的表亲，西地那非（俗称伟哥）正是 PDE5 的抑制剂。而 PDE9 抑制剂是实验性的，尚无药物名称，因此也被称为“伟哥的表哥”。

基于这些结果，研究人员怀疑 PDE9 抑制剂可能会改善心脏代谢综合征，包括高血压、高血糖、胆固醇和甘油三酯、肥胖等。

为了测试 PDE9 抑制剂对肥胖和心脏代谢综合征的影响，研究人员让小鼠进行高脂肪饮食，四个月后小鼠体重翻倍，血脂高和糖尿病。一组雌性小鼠通过手术切除了卵巢，还对大多数小鼠心脏施加了压力，以更好地模拟心脏代谢综合征。

在接下来的六到八周内，分别喂食小鼠口服 PDE9 抑制剂或安慰剂。实验期内，小鼠每天的食物消耗量或体力活动也没有改变。

在为期8周的药物试验期间，服用安慰剂的小鼠体重平均增加22%，而服用 PDE9 抑制剂的小鼠体重下降了5.6%。MRI身体成分分析发现，PDE9 治疗可减少总脂肪量，且保持肌肉体重不变。

服用 PDE9 抑制剂的小鼠体重下降，且减少的是脂肪

此外，与安慰剂相比，在 PDE9 抑制剂组中，血液胆固醇和甘油三酯降低了，并将肝脏中的脂肪降低到正常饮食小鼠的水平，心脏也得到改善。

进一步分析发现，PDE9 抑制通过激活脂肪代谢主调节器（PPARa）来产生这些效果。通过刺激 PPARa，控制脂肪摄入细胞及其作为燃料的蛋白质的基因水平广泛增加。当 PPARa 在细胞或机体中被阻断时，PDE9 抑制对肥胖和脂肪燃烧的影响也消失了。

不仅如此，研究人员还发现雌激素通常在女性的脂肪调节中发挥 PPARa 的这种作用，但是当它的水平像绝经后一样下降时，PPARa 对调节脂肪变得更加重要，因此抑制 PDE9 的作用更大。

在有卵巢的雌性小鼠中，没有发现类似益处。研究人员指出，这是由于雌激素已经达到了抑制 PDE9 刺激脂肪燃烧的作用。

研究人员指出，如果实验结果发现适用于人类，体重250磅的人在不改变饮食或运动习惯的情况下，口服 PDE9 抑制剂可以减掉50磅左右。

原始出处：

Sumita Mishra， et al. Inhibition of phosphodiesterase type 9 reduces obesity and cardiometabolic syndrome in mice. JCI， 2021.