iNNOVATE研究(PCYC-1127; NCT02165397)是双盲、随机、安慰剂对照III期临床研究，评估伊布替尼（Ibrutinib）+利妥昔单抗对比安慰剂+ 利妥昔单抗治疗Waldenstrm巨球蛋白血症（WM）的疗效。在初步分析(中位随访26.5个月)中，与单药利妥昔单抗相比，伊布替尼（Ibrutinib）+利妥昔单抗改善患者的无进展生存期(PFS)和更高的ORR，且与患者基因型无关。近期，Journal of Clinical Oncology杂志发表了iNNOVATE研究的最终分析结果（中位随访时间50个月(范围0.5-63个月)）。

患者确诊为有症状的WM，以前未治疗或以前治疗;既往使用利妥昔单抗的患者对最后一种以利妥昔单抗为基础的治疗方案至少有轻微反应。主要终点为无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率（ORR）、接受后续治疗的时间（TTNT）、血红蛋白改善、总生存期（OS）和安全性。

共有150名患者被纳入研究，两组各有75例患者。接受伊布替尼-利妥昔单抗治疗的患者中位年龄为70岁;55%曾接受过≥1线的全身治疗，中位数为1(范围0-5);基线中位血红蛋白水平为10.5g / dL(范围6.9 - 15.5 g / dL); 59%的患者基线血红蛋白水平为≤11.0 g/dL。突变数据91%的患者(n=136)有突变数据分析，其中伊布替尼-利妥昔单抗组有92%患者(n=69);在这组患者中，46% (n=32)有MYD88 ^L265P / CXCR4^WT基因型；38% (n=26)为MYD88 ^L265P / CXCR4 ^WHIM基因型，16% (n=11)为MYD88 ^WT / CXCR4 ^WT基因型。

在最终分析中，伊布替尼-利妥昔单抗组的中位无进展生存期（PFS）较安慰剂-利妥昔单抗组明显延长(中位未达到 vs 20个月；HR, 0.25; 95% CI, 0.15 to 0.42; P<0.0001)。伊布替尼-利妥昔单抗与安慰剂-利妥昔单抗组54个月的PFS率分别为68%(95% CI, 55 - 78)和25% (95% CI, 15 - 37)，而48个月的PFS率分别为71% (95% CI, 58 - 80)和25% (95% CI, 15 - 37)。

          总体人群PFS

MYD88 ^WT / CXCR4 ^WT基因型患者中，伊布替尼-利妥昔单抗与安慰剂-利妥昔单抗组54个月的PFS率分别为70%和30%。MYD88 ^L265P / CXCR4^WT基因型患者中，伊布替尼-利妥昔单抗与安慰剂-利妥昔单抗组54个月的PFS率分别为72%和25%。MYD88 ^L265P / CXCR4 ^WHIM基因型患者中，伊布替尼-利妥昔单抗与安慰剂-利妥昔单抗组54个月的PFS率分别为63%和21%。

      MYD88  / CXCR4突变对PFS影响

在先前未经治疗的患者中，无论是伊布替尼-利妥昔单抗，还是安慰剂-利妥昔单抗组组，54个月的PFS率都无法评估;两组48个月PFS率分别为70%和32%。在既往治疗的患者中，伊布替尼-利妥昔单抗组54个月PFS率为68%，安慰剂-利妥昔单抗组为20%，48个月PFS率相似，分别为71%和20%。

             既往治疗对PFS影响

在最终分析中，伊布替尼-利妥昔单抗比安慰剂-利妥昔单抗组的ORR显著升高(92% vs 44%)。伊布替尼-利妥昔单抗的主要缓解率(部分缓解或更好)也显著高于安慰剂-利妥昔单抗(76% vs 31%;P< 0.0001)。在MYD88 ^WT / CXCR4 ^WT基因型患者中，伊布替尼-利妥昔单抗组的ORR为82%，而安慰剂-利妥昔单抗组的ORR为56%。在MYD88 ^L265P / CXCR4 ^WHIM基因型和MYD88 ^L265P / CXCR4^WT基因型患者中也观察到类似的结果，伊布替尼-利妥昔单抗组的ORR分别为100%和94%，而安慰剂-利妥昔单抗组的ORR分别为48%和43%。

             疗效评估

在最终分析中，伊布替尼-利妥昔单抗组较安慰剂-利妥昔单抗治疗改善患者的血红蛋白 (77% [58 / 75]vs 43% [32 / 75];P<0.0001)，包括基线时血红蛋白 ≤11.0 g/dL的亚组患者(n=94) (95% [42 / 44] vs 56% [28 / 50];P<0.001)。

两组治疗均未达到中位OS (HR, 0.81;95% CI, 0.33 - 1.99; P=0 .6430)。两组评估的54个月OS率类似，分别为86% (95% CI, 74-93)和84% (95% CI, 71-92),分别)；48个月OS率分别为90% (95%CI,79- 95年)和88%(95%CI, 77-93)。

伊布替尼-利妥昔单抗组和安慰剂-利妥昔单抗组分别有9例(12%)和47例(63%)患者接受后续治疗。与安慰剂-利妥昔单抗相比，伊布替尼-利妥昔单抗组中位TTNT明显延长(未达到[95% CI, NE - NE] vs 18个月[95% CI, 11 - 33];P<0.001)。

                TTNT

综上，在iNNOVATE研究的中位随访50个月的最终分析中，无论MYD88或CXCR4突变状态、既往治疗情况和患者特征如何，伊布替尼-利妥昔单抗显示出较优的持续临床获益。

原始出处：

Buske C, Tedeschi A, Trotman J, et al. Ibrutinib Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab for Waldenström's Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III iNNOVATE Study. J Clin Oncol. 2021 Oct 4:JCO2100838. doi: 10.1200/JCO.21.00838. Epub ahead of print. PMID: 34606378.