2021年6月，美国风湿病学会（ACR）发布了类风湿关节炎（RA）诊疗指南，该指南涉及改善病情抗风湿药（DMARDs）的使用，仍将MTX列为一线用药，无论病情轻、中、重；病程早、中、晚以及预后的好与坏均应首先考虑应用此药物。 然而，由于甲氨蝶呤的毒性作用，即使保持低剂量，长期使用也会引起许多不良反应，例如呕吐、恶心、腹泻、骨髓抑制、肝功能不全、肾功能衰竭、全血细胞减少、肺部症状和皮肤溃疡等。因此临床中需要谨慎合理、安全使用甲氨蝶呤。 

一. 注意药物相互作用

谨慎联用伏立康唑、酮洛芬、吲哚美辛和复方磺胺甲噁唑等药物。动物试验中，酮洛芬和吲哚美辛等药物会影响肾脏排泄甲氨蝶呤，所以不建议甲氨蝶呤联用此类药物。而甲氨蝶呤联用伏立康唑时可能会产生严重的光敏反应，因此应谨慎联用。复方磺胺甲噁唑与甲氨蝶呤都有抑制叶酸代谢的作用，因此联用时需注意。 1.  非甾体抗炎药：提高药物水平，导致血液和胃肠道毒性

2.  苯妥英钠和磺胺类药物：使甲氨蝶呤与血清白蛋白结合，毒性增加

3.  口服抗生素：如四环素，可抑制肠肝循环和肠道菌群，降低药物代谢

4.  青霉素：降低药物肾脏清除率，导致血液和胃肠道毒性

5.  塞来昔布可增加MTX体内的蓄积，塞来昔布属于非类固醇药，也常和MTX联合应用于治疗RA。但对MTX存在高敏的患者，应考虑到两者的体内互相作用所带来的风险。非类固醇药能减缓MTX的排泄，竞争性抑制肾小管分泌MTX的功能，而且还可通过抑制前列腺素合成导致肾血流量减少，从而延缓MTX的排泄而增加MTX的体内蓄积。 

二. 合理用药四条建议

1.选用合理的剂量： 甲氨蝶呤治疗 RA 的口服剂量通常为7.5-20 mg/周，应根据患者的病情变化及治疗应答逐渐调整剂量。最大剂量可为25～30mg/w。甲氨蝶呤的疗效和不良反应均与剂量相关，因此需衡量用药获益与风险，选用适当的剂量。

2.转换用药方式：

若患者口服甲氨蝶呤疗效不佳或不耐受，可改为胃肠外途径给药。甲氨蝶呤皮下注射的生物利用度明显高于口服，但药物相关不良反应也更多，因此需个体化调整。

3.嘱患者定期复查：

开始甲氨蝶治疗后可每1～1.5个月监测患者血常规、肝功能、肾功能，以便患者出现异常后及时干预。用药剂量稳定后可逐渐延长复查周期至每3个月复查1次。

4.联用叶酸：

对使用MTX的患者，推荐每周至少给予5mg叶酸。叶酸可以降低甲氨蝶呤毒性。

临床中，若患者出现甲氨蝶呤使用过量的情况，可在24～36 h内静脉或口服亚叶酸钙10mg/m2，每6小时1次。在患者出现不良反应后，应每12～24h监测1次甲氨蝶呤血药浓度，血药浓度降至10～8μg/L时停用亚叶酸钙，同时还需患者大量饮水，碱化尿液。高剂量甲氨蝶呤引起的急性肾损伤可予羧肽酶（glucarpidase）注射治疗。

 

三. RA使用核心原则

*选择MTX治疗前应评价其发生不良反应的危险性，如饮酒史、肝炎史、HIV感染史等，并检查血常规、肝肾功能、胸部X线等，如不良反应风险较大则应慎重考虑。

*MTX治疗RA的起始剂量为10～15 mg/周，根据患者临床反应和耐受性可每2～4周增加5mg，直至20～30 mg/周。上述MTX剂量比小剂量（<10 mg/周）治疗RA疗效更佳，且不良反应增加不显著。

*建议使用甲氨蝶呤者每天至少喝水3L。甲氨蝶呤代谢产物在酸性条件下较难溶解，而在药物排泄过程中，甲氨蝶呤代谢产物在肾脏内沉积会导致管内细胞结晶形成，从而引发肾损伤。因此，患者应多饮水，促进排泄，减少代谢产物堆积。

*RA患者进行择期关节手术期间，使用MTX也是安全的。

*备孕的患者，无论男性还是女性，均应在受孕前3个月停止使用MTX，妊娠和哺乳期的妇女不应使用MTX。

*对于有肾功能不全的患者，应采用低于常规剂量MTX。一旦出现严重副作用，应即刻停药。对有明显危险因素的患者，应先试验性用药5mg后，看反应结果再决定是否能安全应用。

*推荐RA患者用药前后及用药期间应当检查或监测：全血细胞计数、血清肌酸酐、肝功能(以上三项的检测时间和频率如下：用药前、开始用药或剂量增加后最初3个月每2-4周一次、第3-6个月每8-12周一次、6个月后每12周一次)、胸部X片(治疗前1年内)、乙(丙)肝检查、PPD试验、肝活检[用药前肝功能持续异常、有酗酒史或慢性乙型/丙型肝炎者、用药期间肝酶持续升高(用药1年中有6/12次结果异常或每6周1次的监测有5/9的结果异常)者应进行肝活检]。

*MTX在肾功能损害及腹腔、胸腔积液患者体内的清除率较低，因此以上患者用药需密切监测其毒性，并减量，必要时停药。

*MTX可引起中枢神经系统症状(如疲乏、头晕)，影响驾驶及操作机械；可导致光敏反应，用药期间避免无防护下过度的接受阳光或太阳灯的照射；可引起血尿酸水平升高，痛风或高尿酸血症患者使用时应增加抗痛风药的剂量；用药期间应避免饮酒或含酒精的饮料。

*MTX可降低接种疫苗后的免疫应答，还可能引起严重的抗原反应。曾有患者使用MTX期间接种天花疫苗后出现播散性疫苗感染的报道。因此，使用MTX期间禁止接种活疫苗。        

四. 总结

甲氨蝶呤确实存在一些毒副作用。有很多因素都能影响MTX的严重不良反应，如患者高龄、糖尿病、肾功能不全、高敏性、合并用药等。

医生在用药过程应当严密监测、及时停药和解毒药物的正确选用等等。如果这些都注意到了，才能做到合理用药、安全用药。而且基于我国人群的研究显示，小剂量甲氨蝶呤的不良反应较少，长期耐受性也较好，使得甲氨蝶呤在RA治疗中的地位仍不容动摇。

参考文献： 1.中国医师协会风湿免疫科医师分会. 甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识 [J] . 中华内科杂志,2018,57( 10 ): 719-722. 2.中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志,2018,57(4):242-251. 3.Katturajan R, S V,Rasool M,et al. Molecular toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritistreatment: A novel perspective and therapeutic implications[J]. Toxicology.2021 Aug 25;461:152909. doi: 10.1016/j.tox.2021.152909. 4. Pivovarov K, Zipursky JS. Low-dose methotrexatetoxicity[J]. CMAJ. 2019 Apr 15;191(15)