TP53是癌症中最常见的突变基因。体细胞TP53突变主要位于DNA结合结构域中，说明p53的转录活性在肿瘤的抑制作用中的重要性。

化疗是儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的标准治疗策略，但患者有时会出现疾病的复发以及耐药性的产生。既往研究显示，在儿童ALL中，TP53 突变在诊断时很少见，但在复发时富集且能够独立预测患者的不良结局。然而，复发时TP53突变富集的原因尚不清楚。

在该研究中，研究人员揭示了化疗诱导耐药相关突变导致疾病复发的特定机制。通过复发性ALL的基因组和功能分析显示，错配修复（MMR）缺陷型白血病中的硫嘌呤治疗可诱导TP53 R248Q突变（thio-dMMR）。

复发性ALL中的TP53突变

克隆进化分析揭示了一些ALL患者的连续MMR失活和TP53突变。研究人员发现，获得性TP53 R248Q突变与治疗中疾病的复发、患者较差的治疗反应和对多种化疗药物的耐药性相关，这些过程可以通过药理学p53再激活来逆转。

协同作用诱导的TP53突变获取模型

总而言之，该研究结果揭示，复发性ALL中的TP53 R248Q突变源于硫嘌呤治疗和MMR缺陷的协同作用，并提出了预防或治疗TP53突变所引起的疾病复发的策略。

原始出处：

Yang, F., Brady, S.W., Tang, C. et al. Chemotherapy and mismatch repair deficiency cooperate to fuel TP53 mutagenesis and ALL relapse. Nat Cancer (22 July 2021).