针对多样化和高传播性SARS-CoV-2变体的超强抗体。图片来源：NIAID和美国科学促进会

近日，一个国际科学家小组最近从康复期新冠患者身上发现了超强抗体。这些抗体即使在亚纳摩尔浓度下也能中和广泛的SARS-CoV-2变种。此外，这些抗体的组合降低了体外产生逃逸突变体的风险。该研究结果发表在《科学》（Science）杂志上。

DOI: 10.1126/science.abh1766

SARS-CoV-2病原体是一种有包膜的正链单链 RNA 病毒，属于人类 β 冠状病毒家族。病毒包膜上的刺突糖蛋白由两个亚基 S1 和 S2 组成。其中，S1亚基通过受体结合域（RBD）直接与宿主细胞血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，启动病毒进入过程。

大多数针对SARS-CoV-2的治疗性抗体都是根据最初在武汉发现的毒株中的天然刺突蛋白序列设计的。因此，具有多个刺突蛋白突变的新型病毒变体可能会对这些抗体产生抗性。而当下的一些研究也表明，目前可用的新冠疫苗在中和新型变体方面效率较低，包括B.1.1.7、B.1.351、P1以及B.1.617.2。  

抗体鉴定

在这项研究中，科学家们从感染了华盛顿-1 (WA-1) 新冠毒株的22 名康复期受试者身上采集了血液，总共分选了 889 个 B 细胞，回收了 709 个（80%）配对的重链和轻链抗体序列，并选择了 200 个抗体进行表达。最终鉴定出四种（ A19-46.1、A19-61.1、A23-58.1 和 B1-182.1）针对刺突RBD的强效中和抗体。这些抗体即使在纳摩尔浓度下也表现出对 SARS-CoV-2 尖峰的高亲和力。

来自恢复期 SARS-CoV-2 受试者的高效抗体的鉴定和分类

为了确定高效抗体是否能阻断ACE2与病毒尖峰蛋白的结合，研究还进行了干涉测量ACE2竞争和细胞表面结合试验。研究结果显示，在4种抗体中，有2种在“上位”与 RBD 结合，另两种在“下位”与 RBD 结合。此外，4种抗体中的3种直接阻断了RBD-ACE2的相互作用，1种通过立体阻碍间接抑制了相互作用（由于空间立体体积而导致化学反应减慢）。

抗体介导的中和作用

所有的实验抗体在中和含有D614G突变变体方面表现出明显高于WA-1株的效力。对用刺突变体假型化的慢病毒颗粒进行的进一步分析表明，这些抗体在中和10个尖峰变体的不同组合时保持了高效力。  

流通变体的抗体结合和中和

重要的是，4个实验性抗体中的3个在中和SARS-CoV-2的13个流通变体方面显示出很高的效力，包括 B.1.1.7、B.1.351、B.1.427、B.1.429、B.1.526、 P.1、P.2、B.1.617.1 和 B.1.617.2。

抗体的结构和功能分析

对抗体-抗原复合物结构的冷冻电镜分析显示，两种具有最高中和效力的抗体都是与“上位”与 RBD 结合。进一步的结构分析表明，抗体的表位结合模式是对SARS-CoV-2 VOCs具有高中和效力的原因。抗体的结合和中和能力受到三个尖峰突变的负面影响，包括F486R、N487R和Y489R。  

抗体抗性

研究对WA-1菌株施加抗体选择压力，以确定病毒感染期间可能出现的潜在逃逸突变。主要通过将病毒与增加浓度的抗体一起孵化以触发抗体抗性来施加正向选择压力。

在2种最有效的抗体中，一个受到单一F486S突变的负面影响，另一个受到F486L、N487D和Q493R突变的影响。然而，Q493R突变对结合和中和的影响可以忽略不计。进一步的分析显示，这些逃逸突变在流通的病毒变体中是不存在的，这表明没有选择压力。

通过使用两种抗体的联合治疗进行多轮选择，研究人员观察到，这些抗体组合可能会降低获得逃逸突变和随后产生抗性病毒变体的风险。

原始出处：

Ultrapotent antibodies against diverse and highly transmissible SARS-CoV-2 variants.DOI: 10.1126/science.abh1766