I期临床研究KEYNOTE-029 队列B结果表明，标准剂量Pembrolizumab联合Ipilimumab (1 mg/kg Q3W共4个剂量)是可耐受的，并在晚期黑色素瘤中具有强大的抗肿瘤活性。队列C是评估标准剂量Pembrolizumab联合两种不同剂量的Ipilimumab在晚期黑色素瘤中的疗效。相关结果发表在Clin Cancer Res杂志上。

既往未治疗的III/IV黑色素瘤患者被1:1随机分配治疗标准剂量Pembrolizumab 200 mg Q3W ≤24个月联合 ipilimumab 50 mg Q6W，4周期 (PEM200+IPI50), 或Pembrolizumab 200 mg Q3W ≤24个月联合ipilimumab 100 mg Q12W，4周期 (PEM200+IPI100)。主要研究终点是独立审查中心评估的3-5级治疗相关不良事件（TRAEs）和客观缓解率（ORR）。根据研究协议预先设置的阈值，如果3-5 TRAE发生率≤26%提示有意义的毒性降低；ORR≥48%意味着跟其他研究报道的PD1抑制剂/ipilimumab联合治疗的疗效无差异。

PEM200+IPI50(N=51)组的中位随访时间为16.3个月，PEM200+IPI100 (N=51)组为16.4个月。PEM200+IPI50组和PEM200+IPI100组3-5级TRAEs分别发生在12例(24%)患者和20 (39%)例患者中。PEM200+IPI50组中的1例患者死于治疗相关的自身免疫心肌炎。两组中最常见的TRAEs为疲劳 (57%, 51%), 皮肤瘙痒 (31%, 53%), 皮疹 (39%, 41%), 和腹泻(25%, 35%)。 3/4 级最常见的TRAEs是脂肪酶升高(10%，16%), 结肠炎(4%, 6%) 和淀粉酶升高(2%, 4%)。两组免疫相关的AE或输液反应分别发生在21 (42%) 例患者和28 (55%)例患者中。

两组的ORR分别为55% (28 /51例患者; 95% CI, 40% to 69%) 和61% (31/51例患者; 95% CI, 46% to 74%)。两组中位随机化至应答时间分别为1.4个月(range, 1.3 to 9.3个月) 和1.5个月(range, 1.3 to 10.9个月)。两组可评估患者中分别有38/43 (88%)和40/44 (91%)例患者获得了肿瘤的缩小。

         ORR

数据分析时，PEM200+IPI50组中28例应答患者有4例(14%)出现进展，而PEM200+IPI100组31例应答患者有2例 (6%)出现进展。

两组的中位持续缓解时间均未达到，评估的12个月仍在应答率分别为88%和93%。

                  DoR

两组中位PFS均未达到。6个月的PFS率分别为74% (95% CI, 60% to 84%) 和 86% (95% CI, 73% 357to 93%); 12个月的PFS率分别为65% (95% CI, 50% to 77%)和82% (95% CI, 68% to 90%); 18个月的PFS率分别为59% (95% CI, 43% to 72%) 和 69% (95% CI, 52% to 81%)。

                    PFS

同样两组的中位OS均未达到。12个月的OS率分别为94% (95% CI, 83% to 98%)和90% (95% CI, 78% to 96%); 18个月的OS率分别为85% (95% CI, 70% to 92%)和82% (95% CI, 67% to 91%)。

                    OS

综上，根据研究前设置的阈值，标准剂量Pembrolizumab 200 mg Q3W联合 ipilimumab 50 mg Q6W或 100 mg Q12W显示良好的抗肿瘤活性。Pembrolizumab联合ipilimumab 50 mg Q6W治疗的3-5级TRAEs更低，说明毒性的下降。

原始出处：

Long GV, Robert C, Butler MO, et al. Standard-Dose Pembrolizumab Plus Alternate-Dose Ipilimumab in Advanced Melanoma: KEYNOTE-029 Cohort 1C, a Phase 2 Randomized Study of Two Dosing Schedules. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1:clincanres.0793.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0793. Epub ahead of print. PMID: 34210681.