被称为 "基因组的守护者 "的p53蛋白是一种肿瘤抑制蛋白，在DNA损伤、癌基因激活、氧化压力或缺氧等细胞压力下p53可以被激活。在正常情况下，p53的水平被其负向调节器E3泛素连接酶MDM2保持在低水平，MDM2针对p53进行蛋白酶体介导的降解。上述的细胞压力通过两个蛋白的磷酸化破坏了p53-MDM2的相互作用，并刺激p53乙酰化，导致其积累和激活。被激活的p53会引发DNA损伤修复、细胞周期停滞、衰老、细胞凋亡或自噬，所有这些都是为了抑制肿瘤的转化和抑制肿瘤的发展。

p53与几个DNA序列结合，作为一个序列特异性的转录激活器发挥作用。至关重要的是，在所有人类癌症中，一半以上都存在p53错义突变，使其成为癌症中突变最多的蛋白质，这些突变与该疾病的一些最有害的表现有关。因此，p53一直是癌症研究领域的“明星蛋白”，并被认为是开发癌症治疗方法的关键目标。

在生理条件下，p53以同源四聚体的形式存在，每个单体由球状的DNA结合域和四聚体化域组成，并由一个灵活的连接体连接，两侧是本质上无序的区域。DNA结合域（DBD）由一个中央免疫球蛋白样的β夹层组成，作为DNA结合面的支架，它由一个环状-片状-螺旋图案和两个大环组成，由一个锌离子的四面体配位稳定。

大多数（90%）与癌症有关的p53突变位于固有的不稳定的DNA结合结构域（DBD），其中许多突变会进一步破坏该结构域的稳定性，并暴露出其容易聚集的疏水核心，促使突变的p53自我组装成无活性的细胞膜淀粉样聚集物，并通过改变对DNA的相互作用（接触突变体）或正确折叠（结构突变体）至关重要的残基，导致蛋白质失活，一些突变（如R248W）同时具备这两个特征。

最近，研究人员筛选了一个寡头吡啶酰胺库（以前被证明可抑制与阿尔茨海默病和II型糖尿病相关的淀粉样物质的形成），并鉴定出了一种三吡啶酰胺，ADH-6。该化合物可以抑制突变体p53 DBD的聚集成核亚域的自我组装。

ADH-6能解离癌细胞中P53突变体的聚集

此外，ADH-6在人类癌细胞中可以靶向并解离突变体p53的聚集，从而恢复p53的转录活性，导致细胞周期停止和凋亡。

值得注意的是，ADH-6治疗能有效地缩小携带突变p53的异种细胞，同时对健康组织没有任何毒性，从而大大延长了生存期。

这项研究表明，一种真正的小分子淀粉样蛋白抑制剂被成功应用为一种有效的抗癌剂。

原始出处：

L. Palanikumar et al. Protein mimetic amyloid inhibitor potently abrogates cancer-associated mutant p53 aggregation and restores tumor suppressor function. Nature Communications (2021).