小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的神经内分泌（NE）癌症，其约占所有肺癌类型的15%，仅在美国，该疾病的年发病率就超过34,000例。SCLC的治疗标准包括铂类和依托泊苷（etoposide）的化疗策略，然而大多数的患者在初步反应后，会很快出现对药物的耐药性。

SCLC的特点在于p53和RB12的功能性丧失以及较高的肿瘤突变负担（TMB），这也表明了该肿瘤可能具有免疫原性且对免疫检查点阻断（ICB）疗法有反应。

然而，既往的研究显示，免疫检查点阻断（ICB）仅使一小部分SCLC患者受益，且其潜在的机制并不清楚。

复发小细胞肺癌发现队列的结果分析

为确定ICB临床获益的相关预测因素，研究人员对复发性SCLC患者的肿瘤样本进行了免疫基因组学分析。结果显示，从ICB治疗中获益的患者的肿瘤组织表现出细胞毒性T细胞浸润、APM（抗原加工和呈递机制）基因的高表达水平以及较低的神经内分泌（NE）分化状态。

Notch信号通路水平与免疫检查点阻断的临床获益相关

进一步的研究显示，Notch信号的升高与较低的NE分化状态呈正相关，该因素能够最显著的预测ICB治疗的临床益处。在人源NE SCLC细胞系中激活Notch信号会诱导低NE分化表型，该表型以APM基因的表达升高为标志，这也说明Notch信号的激活、低NE分化状态和升高的肿瘤内在免疫之间存在着一定的关联性。

总而言之，该研究结果表明，Notch信号是SCLC患者对ICB反应的一个决定因素。

原始出处：

Roper, N., Velez, M.J., Chiappori, A. et al. Notch signaling and efficacy of PD-1/PD-L1 blockade in relapsed small cell lung cancer. Nat Commun 12, 3880 (23 June 2021).