去年年底，世界卫生组织（WHO）下属国际癌症研究机构（IARC）发布数据显示，乳腺癌已超越肺癌，成为全球最常见的癌症。世界上每20名女性中就有1名在一生的某个时刻被诊断为乳腺癌。同时，乳腺癌以高达15%的死亡率位列女性癌症死亡率之首。

大家都知道，女性罹患乳腺癌的风险受到其遗传的影响。首先，BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）中的高危致病或可能致病的变体（PVs）自20世纪90年代中期以来一直被认为会影响家族风险，并建议有明显家族史的女性进行常规检测。

虽然这些PVs较为罕见，但总的来说，到目前为止，超过10000个单独的BRCA1/2 PVs的特征占到了乳腺癌家族风险的20%。对BRCA1/2功能和DNA损伤反应途径的进一步了解导致了第二类乳腺癌易感基因的发现，这些基因又占了5%的家族风险。

第三类乳腺癌易感基因是常见的风险变异，主要是单核苷酸变异（SNVs），在大型全基因组关联研究中都提示与乳腺癌风险有关，估计可以解释18%的额外家族风险。虽然单个SNVs的几率（ORs）往往不大，在临床上没有用处，但SNVs的组合可以汇总成多基因风险评分（PRSs），从而对未受影响的妇女进行乳腺癌风险分层。

为了评估乳腺癌易感基因的致病变体（PV）和多基因风险评分（PRS）与普通人群中乳腺癌发生的关系，近期发表在《临床肿瘤学》JCO杂志上的研究给出了答案。

研究人员开展了一项基于人群的研究，对BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、PALB2、BARD1、BRIP1、CDH1和NF1中的PV进行了评估。最终共有26798名非西班牙裔的乳腺癌病例和26127名对照。

使用乳腺癌全基因组关联研究的效应估计，创建了基于105个常见变体的PRS；评估了整体乳腺癌PRS和雌激素受体特异性PRS的性能。基于PVs和PRS的乳腺癌的几率是用逻辑回归法估计的。

根据PRS的第10和第90个百分位数，在一般人群非携带者中，有或没有一级亲属肿瘤病史的妇女，罹患乳腺癌的终生风险分别为9.1%-23.9%和6.7%-18.2%。考虑到PRS，95%以上的BRCA1、BRCA2和PALB2携带者一生中患乳腺癌的风险大于20%，而没有一级亲属患乳腺癌的ATM和CHEK2携带者的风险分别为52.5%和69.7%，有一级亲属患乳腺癌的携带者的风险则为78.8%和89.9%。

平均而言，15名妇女中约有2人患乳腺癌。美国国家癌症研究所（NCI）曾指出，在具有BRCA1或BRCA2有害变体的妇女中，这一数字可能达到15人中的11人。正如上述所讨论的，遗传性乳腺癌的情况比BRCA更多。

将PRS纳入BC风险估计可能有助于识别>30%的CHEK2和近一半的ATM携带者，低于20%的终生风险阈值，这表明增加PRS可能防止过度筛查，并实现更个性化的风险管理方法。

综上，PRS有利于对易感基因中的PV携带者进行个性化的乳腺癌风险评估。

参考文献：

Risk of Breast Cancer Among Carriers of Pathogenic Variants in Breast Cancer Predisposition Genes Varies by Polygenic Risk Score. DOI: 10.1200/JCO.20.01992