包括铂类药物和吉西他滨（gemcitabine）在内的化疗药物会在癌细胞中诱导潜在的致命的DNA损伤反应（DDR），这是许多癌症标准疗法的一部分。然而，化疗药物耐药性会导致患者较差的临床结果。与固有的和获得性耐药相关的一种机制是通过激活复杂DNA损伤修复机制。

DDR的顶端调节因子是ATM（共济失调毛细血管扩张突变激酶）和ATR（共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白激酶），ATR主要对暴露的单链DNA有反应，这些单链DNA通常通过DNA损伤和复制应激所产生，而ATM则是对应着DNA双链断裂。

既往研究显示，抑制ATR是一种具有潜力的癌症治疗靶标，在这些癌症中，DNA损伤性化疗疗法已被用作标准疗法，但目前仍有待进一步的研究。

Berzosertib（M6620，VX-970）是一种高度有效的且选择性强的ATR抑制剂。该研究旨在评估耐药性/难治性晚期实体瘤患者的多次递增剂量的berzosertib+吉西他滨±顺铂联合治疗的疗效。

研究人员采用标准的3+3剂量递增治疗策略评估静脉注射berzosertib+吉西他滨±顺铂联合治疗的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步疗效。治疗的起始剂量为berzosertib 18mg/m²，吉西他滨 875mg/m²和顺铂 60mg/m²。

相关研究设计图

结果显示，共52名患者接受了berzosertib+吉西他滨治疗，而另外八名患者接受了berzosertib+吉西他滨+顺铂的联合治疗。研究人员发现，接受berzosertib+吉西他滨治疗的四名患者共出现了七个剂量限制性毒性（DLT），而berzosertib+吉西他滨+顺铂治疗组则共出现了三个DLT。

研究人员确定第2阶段推荐剂量（RP2D）为：berzosertib 210mg/m²（第2天和第9天）+吉西他滨 1000mg/m²（第1天和第8天）；并没有确定berzosertib+吉西他滨+顺铂联合治疗的RP2D。进一步的研究显示，吉西他滨和顺铂均会不影响berzosertib的药代动力学。且大多数患者均取得了最佳部分缓解或疾病的稳定。

Berzosertib血浆浓度-时间曲线

总而言之，该研究结果揭示，晚期实体瘤患者对berzosertib+吉西他滨联合治疗的耐受性良好，且显示出了初步的疗效。

原始出处：

Middleton, M.R., Dean, E., Evans, T.R.J. et al. Phase 1 study of the ATR inhibitor berzosertib (formerly M6620, VX-970) combined with gemcitabine ± cisplatin in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer (26 May 2021).