免疫检查点抑制剂明显改善晚期黑素色瘤的预后。抗CTLA4和抗PD1抑制剂的使用，让黑素色瘤5年的总生存（OS）从34提高到52%。两者的联合能够改善患者的缓解率（RR），无进展生存期（PFS）和OS。但是3-4级的毒性明显升高。因此，一线治疗失败后，大部分会在二线选择单药（PD1抑制剂或Ipilimumab）。目前没有前瞻性研究评估抗PD1抑制剂联合抗CTLA4抑制剂治疗PD1/PL1抑制剂失败黑素色瘤的疗效与安全性。

本研究旨在Pembrolizumab 联合Ipilimumab治疗PD1/PDL1抑制剂失败黑素色瘤的疗效和安全性。

该研究为开放性、单臂多中心的II期研究，纳入了70例既往PD1/PDL1抑制剂治疗失败黑素色瘤患者。予pembrolizumab (200 mg) 联合低剂量ipilimumab (1 mg/kg) /3周，共4周期，接着予pembrolizumab 200 mg/次/3周维持治疗直到2年。

研究发现，20例患者（20/70，29%）达到临床缓解，包括5例患者完全缓解(7.2%)和15例患者部分缓解(21.4%)。

                                                                         临床获益程度

中位PFS 为5 个月 (95% CI, 2.8 to 8.3)。 对于临床有效患者，中位缓解时间（DOR）为 16.6 个月 (95% CI, 7.9 to未达到)。中位 OS 为 24.7个月(95% CI, 15.2 to未达到)。截止数据锁定分析时，20例临床相应患者仍有14例(70%) 在治疗。

                                                       无进展时间和临床响应持续时间

87%（62/70）的患者发生了任何程度治疗相关的不良事件，常见是皮肤瘙痒、皮疹、腹泻、疲劳、恶心和转氨酶升高。27%（19/70）的患者发生3-4级治疗相关不良反应事件，最常见的是结肠炎、腹泻、皮疹和转氨酶升高。

                                                治疗相关不良事件

综上，这是这是首个针对黑素色瘤PD1/L1抑制剂治疗失败后应用Pembrolizumab 联合低剂量Ipilimumab治疗的前瞻性研究，该联合方案显示出显著的抗肿瘤活性和耐受性。

原始出处：

Daniel J Olson, Zeynep Eroglu, Bruce Brockstein, et al. Pembrolizumab Plus Ipilimumab Following Anti-PD-1/L1 Failure in Melanoma. J Clin Oncol. 2021 May 4; JCO2100079.  doi: 10.1200/JCO.21.00079. Online ahead of print.