法布雷病是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症，是由于GLA基因突变导致α半乳糖 苷酶A（α⁃Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL⁃3）及其衍生物脱乙酰基 GL-3（Lyso⁃GL⁃3）在多脏器贮积，引起多脏器病变甚至引发危及生命的并发症。由于法布雷病缺乏特异性症状，因此需结合临床表现、酶活性、生物标志物及基因检测等结果协助临床早期诊断。随着阿 加糖酶 β和阿加糖酶 α在我国获批上市，将为我国法布雷病患者带来特异性治疗的福音。本共识以 循证医学为基础，对法布雷病的临床表现、诊断方法和流程、治疗、筛查、遗传咨询与产前诊断等方面进行阐述，为推动法布雷病的规范化诊疗提供依据。

一、法布雷病概况

因位于 Xq22.1 的 GLA 基因突变，导致其编码 的α半乳糖苷酶A（α⁃galactosidase A，α⁃Gal A）活性 降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇 （globotriaosylceramides，GL⁃3）及其衍生物脱乙酰基 GL⁃3（globotriaosylsphingosine，Lyso⁃GL⁃3）在肾脏、 心脏、神经、皮肤等大量贮积，引起相应的多脏器 病变。病情严重者出现心脑血管并发症（如心力衰 竭、卒中等）或终末期肾病，甚至过早死亡。男性 患者预期寿命减少约15~20年，女性患者减少约6~ 10年 。

二、法布雷病的临床表现

法布雷病临床表现多样，常为神经、肾脏、心 脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累。 以 GL⁃3 和 Lyso⁃GL⁃3 为主的代谢产物最早在胚胎 早期贮积于组织器官。患者多在青少年时期出现 症状，并随病程进展而逐渐加重。其中，肾脏、心 脏、脑是后期主要受累脏器。

法布雷病按临床表现分为经典型和迟发型。国外文献报道，迟发型发病较经典 型≥10 倍 ，据上海交通大学医学院附属瑞金医院统计资料显示，目前国内诊断为法布雷病的患者中 66.1% 男性患者为经典型 ，75% 女性患者为迟发型。

三、法布雷病的诊断检测方法与流程

（一）诊断检测方法

1. α⁃Gal A活性检测：简单快捷，样本多为外周 血白细胞、血浆、干血纸片（DBS）等。

2. 基因检测：是诊断的重要检测手段，可提取 外周血、干血纸片样本或头发毛囊等组织的 DNA。 除明确诊断外，基因检测还能确定基因突变类型协 助判断临床表型，指导家系筛查。

3. 生物标志物检测：包括血浆GL⁃3水平和血浆 Lyso⁃GL⁃3 水平。血浆GL⁃3水平：是诊断法布雷病常用的生 化 指 标，可为 VUS 患者提供辅助诊断信息。血浆 Lyso⁃GL⁃3 水平检测敏感度比 GL⁃3 更 高 ，且与临床表型有良好的相关性。目前可通过干血纸片样本进行 Lyso⁃GL⁃3检测。

4. 组织病理学活检：具有辅助诊断意义，可 检测肾脏、心脏、皮肤或神经组织。

（二）诊断流程

疑似法布雷病患者的诊断流程见图 2。法布 雷病缺乏特异性症状，容易漏诊、误诊，患者出现症 状至明确诊断时间平均为 14.8 年，最长可达几十 年 。因此，法布雷病的诊断需结合临床表现、 酶活性、基因检测、生物标志物等多项指标。 诊治过程中遇到疑似患者建议转诊至有资质的医 院进行诊治。

（三）鉴别诊断

法布雷病临床表现多样且不具特异性，对无法 布雷病家族史、临床表现不典型者，诊断十分困难， 易导致误诊，需与其他疾病鉴别，如：疼痛需与风湿 免疫病、幼年特发性关节炎 、原发性红斑肢 痛症、雷诺综合征等鉴别；血管角质瘤需与过 敏性紫癜或其他皮疹鉴别；消化道症状需与消化不 良、肠易激综合征鉴别；角膜涡状浑浊需与氯喹等 药物导致的角膜浑浊等鉴别；肾脏受累需与原发 性肾小球肾炎或其他继发性肾小球疾病鉴别；心脏受累需与其他病因导致的肥厚性心肌病、 左心室肥厚 、心律失常、心力衰竭鉴别；神经系 统受累需与其他病因导致的青少年期出现的脑部 病变、早发性卒中鉴别。

四、法布雷病的治疗

法布雷病的治疗目标在于延缓疾病进展，改善 生活质量，降低相关并发症的发病率，延长患者生 存期。因此，在对患者受累脏器初步评估的基础 上，制定合适的个体化治疗方案，定期检测和调整 治疗，优化患者的疾病管理。

（一）治疗前评估

根据临床表现的严重程度差异，患者确诊后在 开始治疗前需对疾病严重度进行全面、准确的基线 评估，为确定治疗方案提供依据。

（二）治疗方法

1. ERT：ERT 通 过 外 源 性 补 充 基 因 重 组 的 α⁃Gal A，替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的α⁃Gal A，促进 GL⁃3 的 分 解 ，减 少 GL⁃3 和 Lyso⁃GL⁃3 在器官组织的贮 积，减轻患者疼痛程度，减少蛋白 尿，并改善其他相应症状，阻止或延缓多系统病变发生。

（1）ERT的起始治疗指征：根据不同人群分为儿 童患者和成人患者，儿童患者的治疗指征， 成人患者的治疗指征。

（2）ERT 使用注意事项：ERT 相关不良反应多 见输液相关反应，大多是轻至中度，可自行缓解，或 减缓输注速度、给予非甾体抗炎药、抗组胺药和/或 糖皮质激素对输液相关反应进行处理。

此外，由于患者溶酶体缺乏α⁃Gal A活性，ERT 可导致抗药抗体的形成（主要为 IgG抗体），但关 于抗药抗体是否影响 ERT 的临床疗效尚无一致结论。

2. 对症治疗：法布雷病累及多个组织器官，对 症治疗主要是针对各脏器受累情况（具体治疗方案 需专科医生评估）。需注意的是， 仅通过对症治疗来管理法布雷病并不合适，对症治 疗并未针对潜在的法布雷病发病机制。

3. 其他治疗方法：分子伴侣疗法是一种口服小分子药物，可选择性地、可逆性地与结构、功能有缺 陷的α⁃Gal A结合，稳定蛋白构象，帮助蛋白正确折 叠以发挥正常功能，增加或恢复α⁃Gal A活性，促进 其运输至溶酶体，以清除贮积的底物，因此又称为 酶增强治疗。目前临床使用较多的是米加司 他（migalastat，已在加拿大、欧洲等国家上市，暂未 在我国上市），需注意的是，米加司他仅适用于部分 错义突变的法布雷病患者 。 此外，底物减少治疗、基因治疗及基于 mRNA 治疗等一些新的药物或治疗策略正在临床试验 或 研 发 中 ，有 望为法布雷病的治疗提供新的方向 。

（三）持续临床监测

持续监测法布雷病相关各临床参数，以保证患 者获得较好的个体化治疗，监测内容及频率。

五、筛查

1. 家系筛查：家系筛查对发现新的法布雷病患 者有重要意义。目前我国缺乏法布雷病的流行病 学资料，对确诊的法布雷病患者进行家系筛查可帮 助临床发现潜在的法布雷病患者 ，以帮助患者及 早接受 ERT 等治疗，改善预后 。国外报道，基于先证者的家系筛查可能平均检测出 3~5 名新患者 。

2. 高危人群筛查：法布雷病在肾脏疾病（慢性 肾脏病、透析）、心脏疾病（左心室肥厚、肥厚性心肌 病）、神经系统疾病（缺血性卒中）等人群中患病率更高。我国终末期肾衰竭透析患者中患病率为 0.12% 。美国血液透析患者中的患病率男性为0.21%，女性为0.15%；肾移植患者中男性为0.25%， 女性为 0；心脏病（含左心室肥厚和肥厚性心肌病） 患者中男性为0.94%，女性为0.90%；卒中患者中男 性为0.13%，女性为0.14% 。通过筛查高危人群， 可提高法布雷病的诊断率，及时采取有效治疗措施 避免严重并发症发生。干血纸片法检测高危人 群的 α⁃Gal A 活性及 Lyso⁃GL⁃3 水平，可简便、快 速、准确地早期筛查法布雷病 。

3. 新生儿筛查：新生儿筛查可通过检测 α⁃Gal A 活性、GLA 基因等，在临床症状和体征出现之前 及早发现疾病，及早开始治疗，避免出现严重并发 症或死亡发生，目前已在多个国家和地区实 施。美国伊利诺伊州和华盛顿州的新生儿中，法布 雷 病 的 发 病 率 为 1/3 000 和 1/10 000；意 大 利 为 1/3 100；奥 地 利 为 1/3 859；西 班 牙 男 性 为 1/7 575；中 国 台 湾 男 性 总 体 为 1/1 250（经 典 型 为 1/22 570，迟 发 型 为 1/1 390），女 性 为 1/40 840；日本为1/11 854。

六、遗传咨询和产前诊断

由于法布雷病是X染色体连锁遗传疾病，一般 情况下，男性患者的女性后代患病风险100%，男性 后代正常；女性患者的男性及女性后代患病风险均 为50%。因此，应对所有育龄的男性和女性患者 提供孕前和产前的遗传咨询，以及产前诊断或胚胎 植入前遗传学诊断

原始出处

中国法布雷病专家协作组.中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）.中华内科杂志 2021 年4 月第 60 卷第 4 期 Chin J Intern Med, April 2021, Vol. 60, No. 4.