脆性X综合征（Fragile X syndrome，FXS）是一种严重的遗传性神经发育障碍，其是最常见的一种X连锁智力低下性疾病，严重影响患者的智力、行为和日常功能。FXS在男性中的发病率为1/4000，女性为1/8000名。

大多数患有FXS的男性患者患有中度至重度的智力障碍，智商平均在40-45之间，平均精神年龄仅为5-6岁。部分FXS男性患者仅掌握基本的语言技能，而超过50％的男性患者患有自闭症谱系障碍（ASD）。因此，该疾病严重影响了患者以及提供终生护理的家庭、照护者和社区。

尽管可以使用针对症状的药物进行支持性治疗，但目前尚无针对FXS中潜在疾病或治疗智障的特定治疗选择。

BPN14770是一种PDE4D（磷酸二酯酶4D）变构抑制剂，对PKA活化的PDE4D二聚体具有选择性。既往研究显示，在小鼠模型中BPN14770的使用可以改善多种行为表型。该研究旨在探究BPN14770能否改善FXS患者的认知功能和行为结局。

该2期试验是一项针对30名FXS成年男性患者（年龄在18-41岁之间）的为期24周的随机、安慰剂对照、双向交叉研究。参与者每天两次口服25mg BPN14770或安慰剂。

临床结果森林图

该试验的主要结局为药物的安全性和耐受性，其次为患者的认知表现、护理者评定量表和医师评定量表。

结果显示，由于BPN14770具有良好的耐受性，治疗组和安慰剂治疗组之间并无显著差异，因此该研究符合主要结局指标。该研究还满足了认知和日常功能的关键次要疗效指标。

探索性生物标志物揭示BPN14770优于安慰剂

通过美国国立卫生研究院制定的口头阅读识别、图片词汇量以及认知综合评分也评估了患者的认知受益。而视觉模拟看护者评定量表通过评估语言和日常功能的受益也揭示了其具有临床意义。

总而言之，该研究结果通过采用直接的、基于计算机的策略评估成年FXS男性患者的认知能力，结果显示，治疗组患者的语言相关领域的认知能力得到了显著的改善，而照护者对语言和日常功能的评估也得到了相应的改善。

原始出处：

Berry-Kravis, E.M., Harnett, M.D., Reines, S.A. et al. Inhibition of phosphodiesterase-4D in adults with fragile X syndrome: a randomized, placebo-controlled, phase 2 clinical trial. Nat Med (29 April 2021).