3月29日，荷兰生物制药公司uniQure宣布在B型血友病基因治疗计划中报告肝细胞癌（HCC）病例的发现。独立调查发现，uniQure的血友病B基因疗法 （etranacogene dezaparvovec）"极不可能 "导致一名接受该研究候选药物的患者患上肝癌。

该调查由独立实验室进行的多次分析并由该领域的领先外部专家进行了审查，结果表明，患者组织样品中的AAV载体整合极为罕见，占样品中细胞的0.027％。整合事件随机分布在整个基因组中，没有证据表明克隆扩增或任何显性整合事件。另外，肿瘤的全基因组测序证实该患者具有数种具有HCC特征且与载体整合无关的遗传突变。最后，对肿瘤和邻近组织的基因表达分析表明，肝内癌前状态与使该患者易患HCC的几种危险因素一致。

皇后大学病理学和分子医学系教授David Lillicrap博士表示，这项研究采用了几种互补的基因组学方法来评估AAV载体参与该患者肝细胞癌的发展。已经进行的研究没有证据表明，在HOPE-B研究中提供的AAV载体在目前已在患者中诊断出的肝细胞癌中发挥了致病作用。

“外部实验室分析了组织样本中的220,000多个细胞，并鉴定出60个具有随机整合事件的细胞，这些事件与HCC的发生没有已知的联系，” uniQure的研发总裁Ricardo Dolmetsch指出，“此外，肿瘤的全基因组测序表明，该患者的1号和8号染色体异常大，通常与HCC有关，以及TP53和其他一些潜在致癌基因的突变。”并补充表示，总的来说，调查结果强烈表明，乙酰胺基因dezaparvovec极不可能导致肝癌。

目前，该公司已经与FDA共享该调查数据，并准备在2021年第二季度就临床搁置状况进行进一步的交流。同时希望将这些数据提交给即将举行的尚待确定的行业会议。 

“根据这项涉及独立实验室的非常彻底的调查结果和几位专家的评论，我们认为，etranacogene dezaparvovec不太可能与HOPE-B研究中的HCC事件有关，”该公司首席执行官Matt Kapusta说uniQure。“患者安全永远是我们的头等大事，我们准备与FDA尽快讨论最近提交的分析和临床搁置状态。如前所述，由于临床原因，我们预计不会对HOPE-B关键研究或我们的法规提交时间表造成任何影响。”

uniQure

Etranacogene dezaparvovec由AAV5病毒载体组成，该病毒载体带有一个基因盒，该盒带有受专利保护的IX因子FIX-Padua。

此前，Etranacogene dezaparvovec获得美国食品和药物管理局的突破性治疗称号，并获得了欧洲药品管理局的优先药物（PRIME）监管倡议。2020年6月，公司与CSL Behring签订了许可协议，为CSL Behring提供了乙酰胺基因dezaparvovec的全球独家权利。

2020年12月中旬，Science发表了一篇题为“Liver tumor in gene therapy recipient raises concerns about virus widely used in treatment”的文章显示，荷兰生物制药公司uniQure的一项针对B型血友病的基因疗法，HOPE-B试验中一名患者被初步诊断为HCC的可能相关的严重不良事件的安全性报告提交后，被美国FDA叫停。

Liver tumor in gene therapy recipient raises concerns about virus widely used in treatment.doi:10.1126/science.abg2917

该患者有多种与HCC相关的危险因素，包括25年的丙型肝炎（HCV）病史，乙型肝炎（HBV）病史，非酒精性脂肪肝的证据，吸烟史，家族性癌症史和高龄。大约80％的HCC病例与慢性乙型和丙型肝炎感染有关。

服药后一年，在患者进行的常规腹部超声检查中，作为要求的研究评估的一部分，对肝脏病变进行了检测。进行了手术切除，并对邻近的肝组织进行了少量的活检，并进行了分析，以确定是否将Etranacogene dezaparvovec整合到肿瘤中，以及整合是否引起恶性肿瘤。还进行了整合位点的聚合酶链反应分析和全基因组测序。

uniQure的B型血友病基因治疗计划中的所有患者，包括HOPE-B中的54例患者，现在在给药后一年都进行了腹部超声检查，并将继续由其护理团队进行监视。在uniQure临床试验中，未对100多名B型血友病和其他适应症患者进行过HCC的其他报道，有些患者的剂量已超过10年前。

现在，uniQure已经分享了肝癌案例的调查结果。该调查在发现了多个指向其他原因的证据后，确定该基因疗法引发癌症的可能性极低。蓝鸟生物近期在评估了一例接受其镰状细胞疾病基因疗法的癌症病例后，也报告了类似的结果。