帕金森病（PD）是第二大最常见的神经退行性疾病，影响约1％的50岁以上人口和2-3％的65岁以上人口。PD的发病率随着年龄的增长而逐渐增加，且伴随着向年轻发生的趋势。据预测，到2040年，PD的发病率将超过1400万例，表明迫切需要新型的有效的治疗策略。

PD的发病机制仍难以捉摸，其主要的病理特征是黑质致密部（SNc）及纹状体中多巴胺能神经元的丢失，并伴随着路易体和路易神经突中错误折叠的α-syn（α-突触核蛋白）的积累。

天然存在的化合物由于具有与神经保护有关的多种生物活性，因此被认为在开发用于PD治疗的新型药物中起着潜在的作用。天然化合物Withaferin A（WA）目前已被认为是一种神经保护剂。然而，WA在PD中的神经保护作用的相关机制尚不清楚。

在该研究中，研究人员发现WA可以预防MPTP诱导的PD小鼠模型中的多巴胺能神经元丢失、神经炎症的发生和运动缺陷。通过全基因组深度测序分析结合人类PD研究的荟萃分析，研究人员发现SNc中的DJ1、Nrf2和STING与WA的抗PD作用相关。WA能够激活DJ1和Nrf2，并抑制了SNc中STING的表达。过表达SNc中的STING会减弱WA的作用。

Withaferin A的神经保护作用

通过构建转基因小鼠（DJ1-KO、Nrf2-KO、STINGgt/gt和STING-KO）模型和免疫标记技术，研究人员鉴定出了WA靶向的多巴胺能神经元中的DJ1-Nrf2-STING信号通路。并证明STING可能是PD发病机制中的一个重要因素。

此外，在AAV（腺相关病毒）介导的α-syn过表达PD模型中，WA能够减轻SNc中p-α-syn（磷酸化α-突触核蛋白）和不溶性α-syn的积累。全基因组转录组图谱的比较分析显示，STING可能是PD治疗中WA和金刚烷胺（amantadine）的一个关键靶标。

Withaferin A对PD小鼠SNc基因表达的影响

总而言之，该研究结果揭示了WA在神经保护中的多方面的作用，WA可能是PD治疗的潜在候选药物。

原始出处：

Zhao, M., Wang, B., Zhang, C. et al. The DJ1-Nrf2-STING axis mediates the neuroprotective effects of Withaferin A in Parkinson’s disease. Cell Death Differ (24 March 2021).