一、病理概念

1.上皮内瘤变/异型增生：指胃黏膜上皮不同程度的细胞和结构异型性为特征的病变，是GC前病变。上皮内瘤变分为低级别和高级别，低级别相当于过去的轻至中度不典型增生，高级别相当于重度不典型增生或异型增生或原位癌。

2.早期GC（early gastric cancer，EGC）：局限于胃黏膜或黏膜下层的侵袭性癌，可有/无淋巴结转移。

3.进展期GC（advanced gastric cancer，AGC）：癌组织侵达胃固有肌层或更深者，不论是否有淋巴结转移。

4.食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophageal-gastric junction，AEG）：肿瘤中心处于食管-胃解剖交界线上下5cm区间以内的腺癌，并跨越或接触食管胃结合部。

5.癌结节（tumor deposit）：在胃周淋巴结引流区域内，与胃周脂肪组织相邻，独立存在的肿瘤结节，其内无可辨认的淋巴结、血管、神经结构，又称淋巴结外软组织转移。GC TNM分期从第7版开始，癌结节均按淋巴结转移计数，是影响预后的独立因素。

 二、标本类型与固定、取材

1.标本类型

常见标本类型包括：内镜活检标本，内镜下黏膜切除术（Endoscopic Mucosal Rep，EMR）/内镜下黏膜剥离术（Endoscopic Submucosal Disp，ESD）标本，根治性手术切除标本。

2.组织标本固定

应及时固定GC新鲜组织：展平组织标本，固定于泡沫板，黏膜面向上；标记口侧及肛侧方向，将黏膜面倒扣，离体30分钟内完全浸入10倍体积的10%中性缓冲福尔马林（固定液）中。固定时间6~72小时，温度为室温。

为有效提高HER2阳性检出率，国内专家提出“剪取法”：即在组织离体10分钟内，沿肿物长轴剪取一条包含肿物全层的组织，放入含固定液的50ml冻存瓶中，与其他组织一同送检。研究表明，该方法可最大限度保持组织中蛋白活性，可使HER2总阳性率由8.8%提高到18.9%。

3.取材及大体描述规范

（1）活检标本

送检黏膜全部取材，描述组织的大小及数目；展平黏膜进行立式包埋及切片。建议每张玻片捞取6~8个连续组织片，便于连续观察。

（2）EMR/ESD标本

记录黏膜颜色，病变轮廓、隆起或凹陷、糜烂或溃疡等；记录病变大小、大体分型，以及病变距各切缘的距离；标本应垂直于最近侧切缘全部取材，并标记口侧与肛侧。每间隔2~3mm平行切开，全部取材。若标本太大，可将1条分为多条，分别标记a、b等。

（3）根治术标本

记录肿瘤部位、大小、数目、大体分型、浸润深度、浸润范围及切缘距离等；观察瘤外胃壁黏膜、浆膜面是否有其他改变。取材时，在癌灶中心从口侧至肛侧切缘取一条包含肿物全层的组织分块包埋，包括肿瘤、肿瘤旁黏膜及两端切缘。单独送检的闭合器切缘应剔除闭合器后全部取材观察。对肿瘤侵犯最深处及可疑环周切缘受累处应重点取材。对早期癌或新辅助治疗后病变不明显的根治术标本，建议将可疑病变区和瘤床全部取材。近端GC建议报告与食管胃交界部的关系；累及食管胃交界部者，记录肿瘤中心距食管胃交界部的距离；远端GC建议报告与十二指肠的关系。

（4）淋巴结捡取及取材

取材时应描述淋巴结的数目及大小（例如≦2.0cmx1.5cmx0.3cm）、融合及粘连情况。第8版GC TNM分期推荐至少检出16枚淋巴结。我国多中心回顾性数据分析显示：送检淋巴结数目不低于16枚，方可保证pN0期患者的淋巴结分期的准确性，而对pN1-3b的患者，要求送检淋巴结最低数目不低于30枚。建议由外科医师应根据局部解剖，分别送检淋巴结，病理医师分组报告送检淋巴结情况，以便反映D2根治手术的质量和反映淋巴结清扫的规范性。

 三、大体分型

1.早期胃癌（EGC）的大体分型

（1）普通型EGC的大体分型

EGC（0型）可分成Ⅰ（隆起型，隆起程度超过3mm）、Ⅱ（浅表型）、Ⅲ（凹陷型）三型，其中浅表型又分成Ⅱa（浅表隆起型，隆起程度不超过3mm）、Ⅱb（浅表平坦型）、Ⅱc（浅表凹陷型）三个亚型。此外，若有2种或2种以上类型同时存在则为混合型EGC。

（2）特殊类型EGC大体分型

主要包括：浅表扩散性早期GC、微小EGC（直径≦0.5cm）和小EGC（0.5~1.0cm）

2.进展期胃癌（AGC）的大体分型

AGC大体分型建议采用Borrmann分型，该分型是基于黏膜表面肉眼所见的肿瘤形态特征和在胃壁内的浸润生长方式进行分类，将AGC分为四型：1型（结节隆起型）、2型（局限溃疡型）、3型（浸润溃疡型）、4型（弥漫浸润型，革囊胃）。AGC的Borrmann分型可反映GC的浸润生长能力和主要浸润生长方向。

 四、组织学分型与分级

1.组织学分型：

建议使用WHO（消化系统肿瘤）和Laurén分型对AGC进行组织学分类。Laurén分型根据GC组织学生长方式将胃腺癌分为肠型、弥漫型、混合型或不确定型。

2.组织学分级

依据AGC组织细胞的分化程度分为高分化（G1）、中分化（G2）和低分化/未分化（G3）。

3.浆膜分型

AGC浆膜分型与其大体类型、生长方式之间有密切的关系，可分为正常型、反应型、突出结节型、扁平结节型、腱状型和多彩弥漫型。

 五、临床病理学分期

AGC的临床病理分期推荐采用美国AJCC和国际UICC联合制定的第8版GC分期。新版分期包括临床分期（cTNM）、病理分期（pTNM）及新辅助治疗后病理分期（ypTNM）。

新辅助治疗后手术切除标本的病理学评估，建议根据瘤细胞残留及纤维增生程度（Ryan分级法）将肿瘤退缩程度分为0-3级。0级（肿瘤完全退缩，无癌细胞残留）、1级（肿瘤部分退缩，见单个或小灶癌细胞残留）、2级（疗效小，残留癌灶伴纤维增生）、3级（疗效差/疗效微小或无疗效，肿瘤无明显退缩）。但放化疗后可能出现大的无细胞黏液湖，不能将其认为肿瘤残余。

AEG的分型包括Siewert分型及日本Nishi分型。我国推荐采用Siewert分型，包括Ⅰ型：肿瘤中心位于食管胃结合部（esophagogastricjunction，EGJ）以上1~5cm并向下生长累及EGJ；Ⅱ型：肿瘤中心位于EGJ以上1cm到EGJ以下2cm，并累及EGJ；Ⅲ型：肿瘤中心位于EGJ以下2~5cm并向上生长累及EGJ。第8版AJCC/UICC分期将肿瘤侵犯EGJ且中心位于EGJ下方2cm内的肿瘤按照食管癌进行分期；对肿瘤中心位于食管胃结合部下方2cm以内但未侵犯食管胃结合部，或肿瘤中心位于食管胃结合部下方2cm以外的肿瘤，遵循GC分期标准。本指南建议目前采用8版pTNM分期标准进行AEG分期，同时准确记录肿瘤中心距EGJ的距离。

 六、分子病理检测

GC的规范化和个体化治疗须基于病理学的精准诊断和分型。除传统的组织病理学诊断外，还可借助免疫组化（IHC）、原位杂交（ISH）和基因突变检测等技术提供靶基因信息。以下列出临床病理实践中常用的免疫组化相关标志物。

1.诊断和鉴别诊断相关标志物

（1）肿瘤伴淋巴样间质浸润型占GC的1%~7%，该类肿瘤的共同特征是癌组织内或其周围可见CD8⁺淋巴细胞为主的浸润或聚集，提示预后相对较好。此型根据致病原因不同又分成两类，其中80%以上与EBV感染有关，约20%与微卫星不稳定/错配修复蛋白表达缺失（dMMR）有关，可通过PCR方法检测微卫星高度不稳定（MSI-H）或IHC方法检测dMMR表达缺失状态。

（2）肝样腺癌和伴肠母细胞分化的胃腺癌，很可能是同一分化谱系但分化程度不同的两个阶段（低分化和高中分化阶段）所致。瘤细胞产生甲胎蛋白是其主要特征。可检测一组免疫标志物如HepPar.1、AFP、GPC3、SALL4、Claudin.6、CK19和CDX2等有助于鉴别诊断。

（3）胃大细胞神经内分泌癌或小细胞癌，需行突触素（Syn）、嗜铬粒素A（CgA）、CD56和Ki-67等的IHC检测。神经内分泌癌分为高分化（NET）与低分化（NEC），NEC常表现为RB基因表达丢失和p53表达异常，而NET则常无该特征，有助进行鉴别诊断。

（4）遗传性弥漫性GC在形态学上多表现为印戒细胞癌，需行E-cadherin的IHC检测和CDH1等基因胚系突变检测，以便筛选或确诊。亚洲人群GC中E-cadherin异常表达比例约为44.5%。

（5）疑有脉管浸润/瘤栓时，可采用D2-40、CD34、CK免疫组化检测确认，若怀疑癌组织侵犯神经时，可标记NF或S-100等加以验证。

2.分子靶向治疗相关标志物

（1）HER2检测：HER2整体阳性率为14%，中国GC人群为12%，是GC靶向治疗的经典靶点。ToGA试验显示，化疗联合曲妥珠单抗治疗可显著延长HER2阳性AGC生存期，基于此，曲妥珠单抗已被批准用于HER2阳性的GC及AEG治疗。HER2表达尽可能用IHC、ISH等方法，其中IHC为首选方法。HER2阳性判断为IHC2+或IHC3+并不需要完全的细胞膜染色，其中细胞膜U形染色（即部分细胞膜呈中、高度染色）即可判断为阳性。IHC0和IHC1+直接判定为HER2阴性；IHC3+的病例直接判定为HER2阳性；IHC 2+的病例为“不确定”病例，需进一步行ISH检测明确HER2基因扩增情况，如有扩增判定为HER2阳性，如无扩增则判定为HER2阴性。

通过ctDNA的靶向测序所获得的HER2基因体细胞拷贝数结果与传统的FISH及IHC数据展现出较高的相关性。对于无法获得活检组织的患者，ctDNA检测HER2扩增情况是一种潜在可行的有效补充手段。HERALD/EPOC1806研究结果显示，ctDNA检测HER2扩增的晚期泛实体瘤患者可以从德曲妥珠单抗治疗中获益。

（2）VEGFR2、EGFR和MET等标志物的IHC和/或ISH检测也具有潜在的临床应用价值，但需进一步研究和临床试验的验证。

（3）Claudin18.2检测：拟针对Claudin18.2开展靶向治疗前，建议IHC方法检测Claudin18.2的表达情况。目前阳性判读标准仅来自临床试验，Claudin18.2阳性由瘤细胞膜染色的强度以及阳性细胞所占百分比两个方面决定。不同的临床中心判定阳性标准略有差异，一般将中、强阳性占比在40%~75%作为分组标准。我国肿瘤学者牵头的临床试验将IHC2+阳性细胞≥40%作为分组标准。

3.胃癌免疫治疗相关标志物

研究发现EBV阳性、MSI-H/高基因突变负荷的AGC患者是免疫检查点抑制剂治疗的适用人群，必要时可联合检测。

（1）PD-L1：针对PD-L1免疫组化结果推荐采用联合阳性评分（combined positive score，CPs）方法评估。对PD-L1检查阳性者，尤其CPS≥10，可选用PD-1/PD-L1抑制剂（比如帕博利珠单抗）单药用于AGC的三线及以上治疗。

（2）EBER：EBER原位杂交为诊断EBV相关胃癌（EBVaGC）金标准。EBVaGC对免疫治疗高敏感，客观缓解率（ORR）达100%，通过免疫检查点抑制剂治疗获益。

（3）MSI-H/dMMR：MSI是肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的适用人群。MSI检测包括MLH1、MSH2和PMS2、MSH6的表达水平检测。

（4）肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）：高TMB常示有高频率新抗原产生，与免疫检查点抑制剂治疗的ORR存在显著相关性。TMB检测主要通过全外显子组基因测序或基于一组较大的突变基因组（Panel）检测计算突变率。

4.化疗相关标志物

对胃腺癌组织建议常规Ki-67检测以评估癌细胞增殖状态，并为术后化疗提供参考。Ki-67阳性指数可能与神经内分泌癌治疗密切相关，需准确评估。MSI-H GC预后相对较好，但新辅助/辅助化疗疗效不佳，可作为术后化疗疗效参考指标。

5.二代测序（NGS）

NGS可评估GC遗传和表观遗传变化，指导治疗。在AGC中使用NGS被NCCN列为重要推荐，用以确定治疗方案和/或临床试验入组，特别对药物治疗无效或病理取材有限者可行NGS测序指导治疗。当前，NGS和液体活检等在胃癌的应用处在探索和数据积累阶段。

参考文献及书籍：

1.《2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——胃癌》