NKp46是自然杀伤（NK）细胞免疫的关键调节因子，但其在非NK先天免疫细胞中的功能仍不清楚。

2025年1月24日，美国希望之城国家医学中心余建华、Michael A. Caligiuri、四川大学彭勇共同通讯在Nature Communications 上在线发表题为“NKp46 enhances type 1 innate lymphoid cell proliferation and function and anti-acute myeloid leukemia activity”的研究论文，该研究表明NKp46对于非NK肝脏驻留的1型先天淋巴细胞（ILC1）表达IL-2受体-α（IL-2Rα）是必不可少的。

敲除NKp46通过下调NF-κB信号通路降低ILC1s上的IL-2Rα，从而影响ILC1在体内外的增殖和细胞毒性。抗NKp46抗体与NKp46结合后触发NF-κB活化，IL-2Rα、干扰素-γ (IFN-γ)、肿瘤坏死因子（TNF）表达，细胞增殖和细胞毒性。在功能上，小鼠ILC1s表达的NKp46通过细胞-细胞接触与肿瘤细胞相互作用，增加ILC1产生IFN-γ和TNF，并增强细胞毒性。在急性髓系白血病小鼠模型中，NKp46的缺失损害了ILC1s控制肿瘤生长的能力，并降低了生存率。通过向NKp46敲除小鼠注射NKp46+ ILC1s可逆转这一情况。人NKp46+ ILC1s比NKp46- ILC1s表现出更强的细胞因子生成和细胞毒性，提示NKp46在人类中发挥类似的作用。这些发现确定了NKp46-NF-κB-IL-2Rα轴，并表明用抗NKp46抗体激活NKp46可能为抗肿瘤先天免疫提供一种潜在的策略。

先天性淋巴细胞（ILC）是组织驻留的先天免疫细胞，可对感染快速反应并分泌类似于T淋巴细胞的炎症介质。与T淋巴细胞不同，ILC不表达需要重组激活基因（RAG）依赖性重排的抗原特异性受体。然而，这两种类型的免疫细胞都表达细胞因子受体的亚基。因此，ILC被认为是先天免疫系统与CD4淋巴细胞的免疫调节对应物。ILC可以根据其细胞因子谱和发育过程中的转录因子需求分为三个亚组，即第1-3组。第1组包括ILC1和自然杀伤（NK）细胞。在小鼠中，两种细胞类型都产生干扰素-γ（IFN-γ），并且需要T-bet才能发挥作用。虽然人和小鼠NK细胞也表达转录因子脱中胚蛋白（Eomes）并具有高水平的细胞毒性，但ILC1s在小鼠中不表达Eomes并具有低水平的细胞毒性。人外周血ILC1s表达CD127，这与缺乏这一标志物的细胞毒性CD16+CD56+ NK细胞不同。第2组即ILC2s，表达GATA3并分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13和精氨酸酶1。第3组由ILC3s组成，表达rar相关孤儿受体γt （RORγt）并产生IL-22和IL -17。

ILC1由常见的辅助性ILC祖细胞（CHILP）发育而来，通过先天淋巴细胞前体（ILCP）细胞，可以在出生前检测到。ILC1s的功能主要是通过产生细胞因子IFN-γ和TNF在感染初期部位快速保护宿主免受细菌和病毒病原体的侵害。转化生长因子β（TGF-β）的作用在ILC1的可塑性中起着关键作用。SMAD家族成员4（SMAD4）通过抑制非经典TGF-β信号转导来阻断NK细胞向ILC1样细胞的转化。多项研究还表明，ILC1在肿瘤监测和肿瘤发生中起关键作用。然而，ILC1s靶向肿瘤细胞的机制大多尚不清楚。

NKp46是人类ILC1增殖、细胞因子产生和对人类AML的细胞毒性所必需的

（摘自Nature Communications）

天然细胞毒性受体NKp46是天然细胞毒性受体（NCR）家族成员之一，由Ncr1基因编码。在大多数情况下，它在调节NK细胞识别和清除病毒感染细胞和肿瘤细胞中发挥重要作用。在小鼠中，非NK免疫细胞也表达NKp46。然而，NKp46在这些非NK免疫细胞中的作用仍不清楚。研究者和其他人之前已经报道过，NKp46是ILC1上TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）表面表达所必需的。此外，NKp46缺陷显着降低小鼠中ILC1的百分比和数量。相比之下，野生型（WT）和NKp46缺陷小鼠的NK细胞、ILC2和ILC3比例相似。这表明NKp46在ILC1的调节中具有独特而特异性的作用。然而，NKp46对ILC1发挥调节作用的确切机制仍有待探索。

在这项工作中证明了NKp46是通过调节IL-2Rα表达来促进ILC1增殖所必需的。抗NKp46抗体与NKp46结合后，通过激活核因子(NF)-κB信号通路触发IL-2Rα的表达，诱导IFN-γ和TNF的产生。这种结合也增强了NKp46介导的ILC1s细胞毒性。AML小鼠模型中NKp46缺陷降低了对白血病细胞的控制能力并损害了生存通过向NKp46缺陷小鼠注射足够的NKp46+ ILC1s可以逆转这一缺陷。最后，与NKp46- ILC1s相比，人类NKp46+ ILC1s表现出更强的细胞因子生成和细胞毒活性，表明NKp46可能在人类和小鼠中发挥相似的功能。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-55923-w