引言

在过去几十年里，自闭症（Autism Spectrum Disorder, ASD）的发生率不断上升，这一现象引发了广泛的关注。自闭症是一种神经发育障碍，通常在儿童早期被诊断，表现为社交沟通的障碍和刻板的行为模式。虽然遗传因素被认为是自闭症的重要影响因素，但研究发现，母亲在怀孕期间的健康状况也可能对后代自闭症的发生有着重要影响。对于孕期母亲所患疾病与自闭症之间的关系，科学界的研究尚未完全明确，尤其是大部分疾病的研究数据尚不充分。

为了更好地理解这一问题，1月31日Nature Medicine的研究报道“Familial confounding in the associations between maternal health and autism”，一项基于丹麦的大规模队列研究，深入探讨了母体健康与后代自闭症之间的潜在关联。研究人员分析了1998至2015年间，超过113万名丹麦出生儿童及其母亲的数据，重点考察了母亲在孕期患有的各种疾病，诸如糖尿病、抑郁症、妊娠并发症等，是否与后代自闭症的发生存在显著关联。这项研究不仅涉及了多达236种母体健康诊断，还系统地控制了疾病的慢性程度、共病情况以及社会人口学因素，为我们揭示了母亲健康对自闭症风险的深远影响。

更为重要的是，研究团队通过家庭内部对比设计，考察了母体健康对自闭症的影响是否受到家族因素的影响。研究结果显示，虽然一些母体健康问题与自闭症呈现显著关联，但在调整了家族层面的遗传和环境因素后，大部分的关联关系都被削弱，表明家族背景在这些观察性关联中扮演着重要角色。这一发现提醒我们，母亲在孕期的健康状况可能并非直接导致自闭症的唯一因素，而是复杂的家族因素和环境影响共同作用的结果。

通过这项研究，研究人员为我们提供了新的视角，帮助我们更好地理解母体健康与自闭症之间复杂的关系。随着我们对这些关联的深入了解，未来的研究可能为预防和干预自闭症提供新的思路，同时也能为孕期母亲提供更科学的健康指导，确保她们在怀孕期间的健康状况不对孩子的未来造成不必要的影响。

母体健康与自闭症：早期线索的探索

自闭症（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种神经发育性疾病，通常在儿童早期表现出显著的社交沟通障碍和重复刻板的行为模式。自闭症的症状可以从轻度到重度不等，患者在社会互动、语言表达以及行为模式上可能存在不同程度的困难。随着年龄的增长，部分自闭症儿童可能会在语言和社交技能方面取得一些进展，但这些症状通常会持续存在。尽管目前尚无明确的单一原因能够解释所有自闭症的案例，但广泛认为遗传和环境因素共同作用，促成了这一疾病的发生。

近年来，越来越多的研究开始聚焦母亲在怀孕期间的健康状况，探索其如何通过影响胎儿发育，间接导致自闭症的风险增加。尤其是母亲患有糖尿病、抑郁症以及妊娠并发症等健康问题时，子代自闭症的风险似乎有所增加。这些早期线索为我们提供了新的视角，去探讨母体健康与自闭症之间潜在的关系。

孕期健康的影响：为何母亲的健康状况可能与自闭症有关

母亲的健康状况可能通过多种机制影响胎儿的大脑发育，进而对自闭症的发生起到潜在作用。首先，某些疾病，如糖尿病和高血压，可能会导致胎儿在母体内的生长和发育受到不利影响。例如，妊娠糖尿病可能导致胎儿在发育过程中面临胰岛素抵抗和高血糖的挑战，这可能会改变大脑的发育环境，从而增加神经发育障碍的风险。此外，孕期母亲的抑郁症也可能通过改变母体内的激素水平，影响胎儿的神经系统发育。

研究还表明，孕期并发症如早产、胎膜早破等，也与自闭症的发生存在一定的关联。这些健康问题可能会导致胎儿在关键的生长发育阶段缺乏充分的氧气和营养，进而影响大脑的正常发育。虽然这些影响并不直接导致自闭症，但它们可能是影响自闭症风险的重要因素。

为何需要开展这样的大规模研究

母体健康与自闭症之间的关系一直是一个复杂的课题，既涉及遗传因素的影响，又受到多种环境因素的作用。以往的研究大多集中在单一疾病或健康状况对自闭症的影响上，但很少有研究能够全面考察母亲在孕期患有的多种健康问题与子代自闭症之间的关联。因此，开展这样的大规模研究显得尤为重要。

在该研究中，研究人员通过丹麦国家注册数据库，对1998年至2015年间出生的113万多名儿童进行了长达近十年的随访，重点分析了母亲在孕期的236种不同健康诊断与子代自闭症之间的关系。这项研究不仅涵盖了孕期常见的健康问题，还考虑了疾病的慢性程度、共病情况以及社会经济背景等多种因素，力图提供更加全面和科学的证据。通过控制这些潜在的混杂因素，研究人员能够更准确地揭示母体健康对自闭症的影响，避免传统研究中的偏差和局限性。

孕期母亲的健康问题：哪些疾病可能与自闭症相关？

糖尿病和抑郁症：最常见的关联疾病

在众多母体健康问题中，糖尿病和抑郁症是与自闭症关系最为显著的两种疾病。研究数据显示，糖尿病在怀孕期间的母亲与后代自闭症发生之间存在一定的相关性。具体而言，孕期糖尿病的母亲，其子代发展为自闭症的风险增加了23%（HR 1.23, 95% CI 1.12–1.36）。这一关联表明，妊娠期的高血糖可能通过多种机制影响胎儿的神经发育，可能是由于胰岛素水平的异常或血糖波动所带来的生理影响，从而干扰胎儿的大脑发育，增加神经发育障碍的风险。

此外，抑郁症也是孕期母亲健康问题中与自闭症显著相关的一种疾病。研究结果显示，孕期抑郁症的母亲，其子代自闭症的风险增加了49%（HR 1.49, 95% CI 1.27–1.75）。抑郁症可能通过改变母体的荷尔蒙水平、免疫反应以及胎盘功能，间接影响胎儿的神经系统发育。尤其是在妊娠早期，抑郁症母亲体内的压力激素（如皮质醇）水平较高，可能会对胎儿的大脑发育产生负面影响。

妊娠并发症的影响：妊娠高血压、早产等

除了糖尿病和抑郁症，妊娠期间的并发症，如妊娠高血压、早产等，也与自闭症风险存在一定的关联。研究发现，妊娠期高血压的母亲，其子代发生自闭症的风险增加了34%（HR 1.34, 95% CI 1.08–1.67）。妊娠高血压会导致胎盘供血不足，限制胎儿对氧气和营养物质的获取，这可能会在胎儿神经系统的发育过程中造成缺氧，进而影响自闭症的发生。

早产（在怀孕37周之前出生）也是一种常见的妊娠并发症，其与自闭症的关联也得到了证实。虽然在该研究中早产与自闭症的关联未明确呈现，但已有研究表明，早产可能会影响胎儿在关键大脑发育阶段的正常发育，导致自闭症症状的表现。早产儿由于大脑发育不完全，尤其是自我调节和社交认知的能力常常较弱，容易出现类似自闭症的表现。

其他健康状况：精神障碍、代谢病等

除了糖尿病和抑郁症，其他一些精神障碍和代谢性疾病也被发现与自闭症的风险增加相关。例如，精神分裂症、双相障碍等精神疾病，孕期的母亲如果患有这些疾病，其子代自闭症的发生风险也有所增加。研究显示，母亲在孕期患有精神分裂症的家庭，其子代自闭症的风险增加了约两倍（HR 1.98, 95% CI 1.25–3.13），这一结果表明，严重的精神障碍可能通过遗传或者环境的交互作用影响胎儿大脑的发育。

此外，肥胖症（特别是孕期肥胖）也是孕期母体健康问题中与自闭症显著相关的疾病之一。孕期肥胖的母亲，其子代发生自闭症的风险增加了约50%（HR 1.50）。研究表明，孕期肥胖可能通过改变母体的激素水平和炎症反应，进而影响胎儿的神经发育环境，增加自闭症的风险。尤其是高脂肪饮食和肥胖状态下，母体的炎症水平较高，可能通过胎盘影响胎儿的免疫系统，进而影响大脑的发育过程。

在完全调整后的单一诊断模型中，母体健康问题（根据ICD-10第三级诊断分类）与子代自闭症之间的关联情况（Credit: Nature Medicine）

图表的X轴显示了每种母体诊断与自闭症关联的风险比（点估计），Y轴则表示每个关联的P值（−log10(P)）。其中，图中的点表示每个母体健康问题与自闭症之间的关联，点的颜色根据ICD-10分类表示不同类型的诊断；在调整了多重检验后，未显著的关联会显示为灰色。

图表中的水平虚线表示P值为0.05的临界值，即表示当P值低于0.05时，认为该关联是统计学显著的。对于那些具有显著统计学意义的关联，图中的点会标出，而非显著关联则以灰色显示。右侧未标注的图呈现了相同的数据，以便更清晰地展示各个诊断的系数分布。

在图表中，展示了例如重度抑郁症（MDD）、强迫症（OCD）等母体健康问题与自闭症的显著关联。该图表的目的是通过可视化显示哪些母体健康问题在控制了多重变量后，仍然与子代自闭症存在统计学上的显著关联。

家庭因素的作用：家族遗传是否在自闭症发生中扮演关键角色？

家庭背景的重要性：家族内因素如何影响自闭症风险

在自闭症的研究中，遗传因素和环境因素的交织作用一直是研究人员关注的焦点。越来越多的研究表明，家庭背景，尤其是家族中的遗传因素，在自闭症的发生中起着重要作用。家族内存在自闭症谱系障碍的成员时，其他成员患自闭症的风险明显增加，这表明自闭症具有一定的家族聚集性。研究发现，如果父母或兄弟姐妹中有人患有自闭症，那么子代发生自闭症的风险将显著增高，提示家族基因可能在此过程中发挥着至关重要的作用。

在该研究中，研究团队特别通过家庭对比设计分析了家族因素对自闭症的影响，结果显示大多数与母亲健康问题相关的自闭症风险，在调整了家族因素之后有所减弱。这一发现为家族遗传因素在自闭症发生中的作用提供了有力证据，进一步证明了家族背景在自闭症风险中的重要性。尽管母亲在孕期的健康问题，如糖尿病和抑郁症，可能会增加自闭症的发生率，但这些关联很多是由家族遗传因素所混杂，即使母亲健康状况差，家族中的遗传特征依然可能更为重要。

孪生对比分析：家族内部对比如何揭示潜在的遗传因素

为了进一步验证家族遗传在自闭症发生中的作用，该研究采用了孪生对比分析这一强有力的工具。通过对有兄弟姐妹的孩子进行分析，研究者能够控制许多共同的家庭环境因素，从而更精准地考察遗传因素的影响。研究结果显示，在同一家族中，虽然有一些母体健康问题与自闭症发生有显著关联，但在兄弟姐妹之间的对比分析中，绝大多数的健康问题与自闭症的关联都不再显著，点估计值明显减弱（例如，母亲的糖尿病和抑郁症），这表明遗传因素在其中发挥了重要作用。

在这种家庭内部对比分析中，通过控制家庭层面的共因，研究者揭示了家族遗传因素对自闭症风险的强烈影响。例如，具有相同遗传背景的兄弟姐妹，往往有更相似的自闭症风险，而这种风险不仅仅由母体健康状况决定。基于这一发现，研究者们推测，自闭症的部分遗传机制可能与胎儿发育过程中基因的表达、基因与环境的相互作用有关，这种影响超越了孕期母亲健康的直接作用。

社会经济因素：环境与家庭生活水平的影响

除了遗传因素和母体健康，社会经济因素也是影响自闭症风险的重要因素。家庭的社会经济地位，尤其是收入水平和教育程度，在自闭症的发生中也起着不容忽视的作用。研究发现，家庭的收入水平和父母的教育程度与子代自闭症发生之间存在一定的关联，低收入和较低的教育水平可能会增加自闭症的风险。这一现象可能与生活环境中的压力、营养状况以及医疗资源的可及性等因素密切相关。

低收入家庭往往面临更多的心理压力和有限的健康资源，这可能影响母亲在孕期的健康管理，进而增加自闭症的发生风险。同时，父母的教育水平较低时，他们可能对孕期健康管理的意识较弱，缺乏足够的知识来预防和应对孕期可能出现的健康问题。研究还指出，尽管社会经济因素对自闭症风险有一定影响，但这些影响往往是通过对家庭健康行为和环境的作用间接体现的。因此，社会经济因素也不能单独解释自闭症的发生，而是与遗传、母体健康等因素共同作用，塑造了自闭症的风险。

如何有效预防自闭症的发生？

孕期健康管理：科学的健康指导与疾病预防

该研究的结果清晰地表明，孕期母亲的健康状况对自闭症风险具有重要影响，尤其是糖尿病、抑郁症等健康问题。因此，科学的孕期健康管理和疾病预防显得尤为重要。首先，对于患有糖尿病或糖尿病风险的孕妇，应加强对血糖水平的监测与控制，避免高血糖对胎儿神经系统的潜在影响。研究显示，孕期糖尿病的风险比为1.23，表明这种疾病显著增加了子代自闭症的发生几率。

其次，孕期抑郁症的母亲应得到及时的心理干预和治疗。由于孕期抑郁症与自闭症的风险增加49%（HR 1.49），及时的情绪管理和心理健康支持对保障母婴健康至关重要。孕期母亲的情绪管理不仅能够缓解压力激素的过度分泌，还能通过改善母体免疫系统的功能，为胎儿创造更健康的发育环境。

除了糖尿病和抑郁症，妊娠期高血压和早产等并发症的管理也不容忽视。通过定期的产前检查，及早发现和干预高血压等孕期并发症，能够有效减少胎儿生长受限、缺氧等不利因素的影响，降低自闭症的发生风险。孕期健康管理不仅是疾病的预防，更是为母婴健康保驾护航的关键措施。

改善家庭环境：如何减少家族遗传和环境因素的负面影响

尽管遗传因素在自闭症的发生中占据了重要地位，但研究也表明，家庭环境在其中扮演着关键角色。研究中通过家庭层面的分析，发现家族遗传共因可能导致自闭症的风险上升。为了减少这些负面影响，改善家庭环境显得尤为重要。

首先，家庭成员的健康行为对孕期母亲的健康管理具有重要影响。例如，父母的精神健康、饮食习惯以及日常生活压力都可能间接影响到母亲的孕期健康。家庭成员，特别是父亲，应该参与到孕期母亲的健康管理中，共同为健康的孕期环境奠定基础。此外，生活环境的污染、社会经济条件等因素也会影响家庭的健康状况。低收入和低教育水平的家庭面临更高的自闭症风险，研究中也指出，家庭的经济状况与教育背景对自闭症的发生具有一定影响。

为了改善家庭环境，可以从社会支持系统入手，例如提供育儿教育、心理咨询和情感支持等，帮助家庭应对压力、解决健康问题，从而减少环境因素对自闭症风险的负面作用。同时，确保所有家庭成员获得必要的健康指导和资源，能够为孕期母亲提供更全面的支持，减少家族遗传和环境因素的干扰。

政策建议：为孕期母亲提供更全面的健康保障

基于该研究的发现，政策制定者应当为孕期母亲提供更全面的健康保障，以降低自闭症发生的风险。首先，政府可以在公共卫生政策中加强对孕期健康的关注，特别是对孕期糖尿病、抑郁症等常见健康问题的早期筛查与干预。为孕期妇女提供更为普及和易于获取的健康服务，如定期产前检查、心理健康支持和营养指导，能够有效降低健康风险，保障母婴的健康。

此外，针对低收入家庭和社会经济较差的群体，政府应通过改善医疗保障制度、提供补贴和支持，确保所有孕妇都能够接受到高质量的孕期护理服务。研究中显示，低收入和教育水平较低的家庭更容易面临自闭症风险，因此，社会经济支持不仅能够改善孕期健康管理，还能间接减少社会经济不平等对自闭症发生的负面影响。

最后，政府还应加大对孕期健康相关研究的投入，尤其是聚焦孕期健康与自闭症之间关系的长期追踪和干预效果研究。通过为科学研究提供更多的资金和资源支持，能够帮助我们更全面地理解母体健康与自闭症之间的关系，并为未来制定更加精确和有效的预防措施提供坚实的理论基础。

该研究为我们提供了关于孕期母亲健康与自闭症之间复杂关系的有力证据。在未来，借助更科学的健康管理、改善家庭环境以及政策支持，能够有效减少自闭症的发生，为每个家庭带来更多的健康保障和希望。通过这些举措，我们不仅可以为孕期妇女提供更全面的健康支持，还可以为下一代创造更有利的成长环境，从根本上提高公众健康水平，推动社会的整体福祉。

参考文献

Khachadourian, V., Arildskov, E.S., Grove, J. et al. Familial confounding in the associations between maternal health and autism. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03479-5