微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者约占所有转移性结直肠癌患者的4-7%。这类患者对传统的化疗或靶向治疗反应较差，预后不佳。近年来，免疫检查点抑制剂的出现为这类患者带来了新的希望。然而，尽管PD-1抑制剂如帕博利珠单抗在一线治疗中显示出优于化疗的无进展生存期（PFS），但仍有部分患者对免疫治疗反应不佳。CheckMate 8HW研究是一项全球多中心的III期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。此前的研究已经显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在一线治疗中显著优于化疗。本次研究进一步报告了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗单药在所有治疗线中的PFS比较结果。

方法

CheckMate 8HW研究在23个国家的128家医院和癌症中心进行，纳入了707名未经免疫治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者。患者被随机分配（2:2:1）接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药或化疗（联合或不联合靶向治疗）。主要终点是通过盲法独立中心评估（BICR）的PFS，比较纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗（一线治疗）以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗单药（所有治疗线）的疗效。

研究结果

在数据截止时（2024年8月28日），中位随访时间为47.0个月。结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在所有治疗线中显著优于纳武利尤单抗单药，PFS的HR为0.62（95% CI 0.48-0.81；p=0.0003）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位PFS未达到（95% CI 53.8个月至不可估计），而纳武利尤单抗单药组的中位PFS为39.3个月（95% CI 22.1个月至不可估计）。

在预设的亚组分析中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的PFS优势在各个亚组中均保持一致。此外，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的客观缓解率（ORR）显著高于纳武利尤单抗单药组（71% vs. 58%，p=0.0011），且完全缓解率（CR）也更高（30% vs. 28%）。

安全性分析

在安全性方面，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较高，任何级别的TRAEs发生率为81%，而纳武利尤单抗单药组为71%。3-4级TRAEs在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组和纳武利尤单抗单药组分别为22%和14%。最常见的TRAEs包括瘙痒、腹泻和甲状腺功能减退。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的免疫介导不良事件（如腹泻/结肠炎、垂体炎和肾上腺功能不全）发生率也较高，但大多数为1-2级，且可通过激素替代治疗控制。尽管纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的不良事件发生率较高，但患者的健康相关生活质量（HRQoL）在两组中均有改善，且纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的HRQoL改善更为显著。

结论

CheckMate 8HW研究首次在随机III期试验中证实，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中显著优于纳武利尤单抗单药，无论是在一线治疗还是所有治疗线中均显示出显著的PFS和ORR优势。尽管联合治疗的不良事件发生率较高，但其安全性可控，且未发现新的安全性信号。这些结果支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的潜在新标准治疗方案，尤其是在一线治疗中。未来的研究将进一步探讨该联合治疗在长期生存和生物标志物分析中的表现。

 

原始出处

André T, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025; Published online January 25, 2025.