摘要：目的探讨振幅整合脑电图(aEEG)和脑干听觉诱发电位(BAEP)对脑小血管病(CSVD)患者认知障碍､情感障碍的预测价值｡方法回顾性连续纳入2021年1月至2024年2月于苏州大学附属第四医院神经内科就诊的CSVD患者100例作为CSVD组,前瞻性连续纳入2021年1月至2024年2月于苏州大学附属第四医院体检中心行健康体检并与CSVD组年龄､性别匹配的100名健康体检者作为对照组｡收集并比较CSVD组与对照组一般资料和临床资料,包括年龄､性别､受教育年限､高血压病､糖尿病､吸烟､饮酒､总胆固醇､三酰甘油､低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)､C反应蛋白(CRP)､半乳糖凝集素3(Gal-3)､胱抑素C､同型半胱氨酸(Hcy)､血Tau蛋白和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)｡应用简易精神状态检查(MMSE)量表和蒙特利尔认知评估(MoCA)量表评估认知功能,MMSE量表评分<24分且MoCA量表评分<25分为存在认知障碍;采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)､汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估是否存在情感障碍,HAMA评分≥14分或HAMD评分≥20分为存在情感障碍;比较CSVD组与对照组上述4项量表评分｡收集并比较CSVD组和对照组aEEG､BAEP情况,根据aEEG背景活动连续性､睡眠-觉醒周期情况､下边界振幅水平､窄带宽度情况的综合评分判断aEEG结果,评分0~3分为aEEG异常;观察､记录BAEP波形中的Ⅰ､Ⅲ､Ⅴ波潜伏期和Ⅰ-Ⅲ､Ⅲ-Ⅴ､Ⅰ-Ⅴ波间期,各波潜伏期>均值+3个标准差和(或)波间期>均值+3个标准差为BAEP异常｡根据MMSE量表评分和MoCA量表评分结果将所有CSVD患者分为认知障碍患者和非认知障碍患者,根据HAMA评分和HAMD评分结果将所有CSVD患者分为情感障碍患者和非情感障碍患者｡将CSVD患者认知障碍和情感障碍单因素分析中差异有统计学意义且不存在共线性的自变量纳入多因素Logistic回归分析,采用其中有统计学意义的因素构建多因素模型,通过受试者工作特征(ROC)曲线分别分析多因素模型对CSVD患者认知障碍和情感障碍的预测价值｡结果(1)CSVD组高血压病患者比例､CRP､Gal-3､胱抑素C､Hcy､Tau蛋白､GFAP及HAMA､HAMD评分均高于对照组(均P<0.05),MMSE､MoCA量表评分均低于对照组(均P<0.05)｡CSVD组aEEG的背景活动连续性､睡眠-觉醒周期､下边界振幅以及窄带宽度评分均低于对照组(均P<0.05)｡CSVD组的BAEP波潜伏期和波间期各波形参数水平均高于对照组(均P<0.05)｡(2)CSVD患者中认知障碍患者52例,非认知障碍患者48例;情感障碍患者36例,非情感障碍患者64例;同时合并认知障碍与情感障碍的患者17例｡认知障碍患者年龄､Tau蛋白､GFAP､aEEG异常比例和BAEP异常比例均高于非认知障碍患者(均P<0.05);情感障碍患者年龄､aEEG异常比例和BAEP异常比例均高于非情感障碍患者(均P<0.05)｡(3)多因素Logistic回归分析结果显示,aEEG异常CSVD患者认知障碍的发生风险是aEEG正常CSVD患者的4.364倍(OR=4.364,95%CI:1.554 ~ 12.252,P= 0.005);BAEP异常CSVD患者认知障碍的发生风险是BAEP正常CSVD患者的3.218倍(OR=3.218,95% CI:1.218 ~ 8.503,P= 0.018)｡通过ROC曲线分析由aEEG异常和BAEP异常共同构建的多因素模型对CSVD患者认知障碍的预测价值,结果显示,其ROC曲线下面积为0.732,敏感度为76.38%,特异度为82.59%｡(4)多因素Logistic回归分析结果显示,aEEG异常CSVD患者情感障碍的发生风险是aEEG正常CSVD患者的3.203倍(OR=3.203,95% CI:1.288~7.966,P= 0.012),BAEP异常CSVD患者情感障碍的发生风险是BAEP正常CSVD患者的2.553倍(OR=2.553,95% CI:1.011~6.446,P= 0.047)｡通过ROC曲线分析由aEEG异常和BAEP异常共同构建的多因素模型对CSVD患者情感障碍的预测价值,结果显示,其ROC曲线下面积为0.700,敏感度为74.21%,特异度为83.49%｡结论aEEG和BAEP异常是构建CSVD患者认知和情感障碍预测模型的重要因素,采用aEEG和BAEP联合所构建的多因素模型对CSVD患者认知和情感障碍的预测具有一定价值｡

脑小血管病(cerebral small vessel  disease,CSVD)是由多种病因导致的颅内血管病变,主要影响小动脉､细动脉､小静脉和毛细血管,引起一系列临床､影像和病理变化,且与认知缺陷和情感障碍密切相关｡CSVD伴发的认知功能缺损和情感障碍是目前的研究热点,但早期精准识别与评估认知､情感障碍较为困难,既往神经心理学测试的诊断方法在准确性上存在一定局限性｡近期有研究显示,定量脑电图､振幅整合脑电图(amplitude integrated  electroencephalogrphy,aEEG)和脑干听觉诱发电位(brainstem  auditory evoked potentials,BAEP)检查等神经电生理方法在检测大脑受损区域功能变化方面具有巨大潜力｡本研究拟探究aEEG与BAEP对CSVD患者认知障碍及情感障碍的预测价值,以期为早期发现CSVD患者认知､情感的改变及病情监测提供一定依据｡

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2021年1月至2024年2月于苏州大学附属第四医院神经内科就诊的CSVD患者100例作为CSVD组｡

CSVD组纳入标准:(1)年龄≥18岁且<90岁;(2)符合《中国脑小血管病诊治专家共识2021》中CSVD的诊断标准,CSVD总负荷评分≥2分;(3)患者入院1周内完成aEEG和BAEP检查､认知及情感量表评估,并完成血Tau蛋白和胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)检测｡排除标准:(1)存在明确引发认知障碍的其他疾病或伴有急性卒中､颅内占位性病变､中枢神经系统感染等;(2)颅脑外伤史;(3)存在严重的心､肺､肝､肾功能不全;(4)既往存在精神障碍病史或心理障碍导致无法顺利配合医疗团队进行病情评估及相关检查的患者｡

前瞻性连续纳入2021年1月至2024年2月苏州大学附属第四医院体检中心行健康体检并与CSVD组年龄､性别匹配的100名健康体检者作为对照组｡对照组纳入标准:(1)年龄≥18岁且<90岁;(2)影像学诊断无CSVD;(3)在体检完成2周内能够到院独立进行aEEG和BAEP检查､认知及情感量表评估､血Tau蛋白和GFAP检测;(4)签署研究知情同意书｡排除标准:无法顺利配合评估及相关检查的体检者｡

本研究方案经苏州大学附属第四医院伦理委员会审核批准(伦理审批号:210062)｡CSVD组患者或其家属签署了诊疗知情同意书｡

1.2 方法

1.2.1 资料收集及评估:收集CSVD组与对照组一般资料和临床资料,包括年龄､性别､受教育年限､高血压病､糖尿病､吸烟､饮酒､总胆固醇(参考范围为<5.2mmol/L)､三酰甘油(参考范围为<1.7mmol/L)､低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C;参考范围为<3.37mmol/L)､C反应蛋白(CRP;参考范围为0~6mg/L)､半乳糖凝集素3(galactin-3,Gal-3;参考范围为≤17.8μg/L)､胱抑素C(参考范围为0.55~1.05mg/L)､同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy;参考范围为0~12μmol/L)､血Tau蛋白(参考范围为≤370ng/L)和GFAP(参考范围为≤30ng/L)｡

应用简易精神状态检查(mini-mental state examination,MMSE)量表和蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment, MoCA)量表评估认知功能,MMSE量表评分<24分且MoCA量表评分<25分为存在认知障碍｡采用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)､汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)评估是否存在情感障碍,HAMA评分≥14分或HAMD评分≥20分为存在情感障碍｡

1.2.2 aEEG检测及参数:CSVD组和对照组均行aEEG检测｡脑电图仪(Nicolet Monitor;美国尼高力仪器公司)以国际10-20系统放置电极,将已注入导电膏的盘状电极固定于头皮,并通过一次性弹力帽加固｡常规实施30min的脑电图检测,内置闪光卡记录盒记录aEEG｡参数设置:高频滤波30Hz,时间常数0.3s,时间基准30mm/s,灵敏度10μV/mm,低通滤波0.5Hz,高通滤波35Hz,启用带阻｡记录采取10通道,时间量准6cm/h,阻抗20kΩ,系统自动检测阻抗,若阻抗>20kΩ,系统报警提示｡

aEEG结果判读标准:根据背景活动的连续性､睡眠-觉醒周期情况､下边界振幅水平､窄带宽度情况进行评分｡背景活动不连续､无睡眠-觉醒周期､振幅下边界波<3μV､窄带宽度低跨度､低电压均为0分;背景活动部分连续､首次出现正弦样变化的睡眠-觉醒周期､振幅下边界波为3~5μV､窄带宽度呈高或中等跨度､低电压均为1分;背景活动连续､存在睡眠-觉醒周期但不明确､振幅下边界波>5μV､窄带宽度呈高跨度､高电压均为2分;存在明确的睡眠-觉醒周期但中断､窄带宽度呈中等跨度､高电压均为3分;明确的睡眠-觉醒周期且无中断､窄带宽度呈低跨度､高电压均为4分;成熟的睡眠-觉醒周期为5分｡评分0~3分为aEEG异常｡

1.2.3 BAEP测试及参数:应用BAEP仪(Nicolet EDX;美国尼高力仪器公司),使用3个电极,阳性电极位于头顶(Cz),参考电极位于左右乳突(M1､M2)或耳垂(A1､A2),地极位于额部(Fz)｡采用宽带“咔哒”音刺激,刺激极性为交替“咔哒”音,刺激强度设为听阈增加60~120dBHL,非刺激侧给予60dBHL以减少干扰｡观察并记录BAEP波形中的Ⅰ､Ⅲ､Ⅴ波潜伏期和波间期｡各期参考值:Ⅰ波潜伏期(1.70±0.15)ms,Ⅲ波潜伏期(3.90±0.19)ms,Ⅴ波潜伏期(5.70±0.25)ms;Ⅰ-Ⅲ波间期(2.10±0.15)ms,Ⅲ-Ⅴ波间期(1.90±0.18)ms,Ⅰ-Ⅴ波间期(4.00±0.23)ms｡各波潜伏期>均值+3个标准差和(或)波间期>均值+3个标准差为BAEP异常｡

1.3 统计学分析

运用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析｡采用K-S检验对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用t检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡对CSVD认知障碍和情感障碍单因素分析结果中有统计学意义的自变量行共线性分析,以方差膨胀因子(variance inflation  factor,VIF)<3为不存在共线性,将不存在共线性的自变量纳入多因素Logistic回归分析,采用其中有统计学意义的因素构建多因素模型,通过受试者工作特征(receiver operator  characteristic, ROC)曲线分别分析多因素模型对CSVD患者认知障碍和情感障碍的预测价值｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

2 结果

2.1 一般资料､临床资料及认知和情感相关量表评分比较

CSVD组高血压病患者比例､CRP､Gal-3､胱抑素C､Hcy､Tau蛋白､GFAP及HAMA､HAMD评分均高于对照组(均P<0.05),MMSE､MoCA量表评分均低于对照组(均P<0.05)｡见表1｡

2.2 CSVD组与对照组aEEG各参数评分比较

CSVD组aEEG的背景活动连续性､睡眠-觉醒周期､下边界振幅以及窄带宽度评分均低于对照组(均P<0.05)｡见表2｡

2.3 BAEP参数比较

CSVD组的Ⅰ､Ⅲ､Ⅴ波潜伏期和Ⅰ-Ⅲ､Ⅲ-Ⅴ､Ⅰ-Ⅴ波间期参数均高于对照组(均P<0.05)｡见表3｡

2.4 影响CSVD患者认知障碍及情感障碍的单因素分析

100例CSVD患者中,认知障碍患者52例,非认知障碍患者48例;情感障碍患者36例,非情感障碍患者64例;同时合并认知障碍与情感障碍的患者17例｡认知障碍患者年龄､Tau蛋白､GFAP及aEEG异常和BAEP异常患者比例均高于非认知障碍患者(均P<0.05);情感障碍患者年龄及aEEG异常和BAEP异常患者比例均高于非情感障碍患者(均P<0.05)｡其余一般及临床资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表4｡

2.5 影响CSVD患者认知障碍的多因素Logistic回归分析

将影响CSVD认知障碍的单因素分析中差异有统计学意义的变量进行共线性分析,结果显示,年龄､Tau蛋白､GFAP､aEEG异常及BAEP异常的VIF均小于3,不存在共线性｡以CSVD认知障碍为因变量,以年龄､Tau蛋白､GFAP､aEEG异常及BAEP异常为自变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示,aEEG异常CSVD患者认知障碍的发生风险是aEEG正常CSVD患者的4.364倍(OR=4.364,95%CI:1.554 ~ 12.252,P=0.005),BAEP异常的CSVD患者认知障碍的发生风险是BAEP正常CSVD患者的3.218倍(OR=3.218,95% CI:1.218~8.503,P=0.018)｡见表5｡

2.6 多因素模型对CSVD患者认知障碍的预测价值分析

通过ROC曲线分析由aEEG异常和BAEP异常共同构建的多因素模型对CSVD患者认知障碍的预测价值,结果显示,其ROC曲线下面积为0.732(95%CI:0.632 ~ 0.831,P<0.01),敏感度为76.38%,特异度为82.59%｡见图1｡

2.7 影响CSVD患者情感障碍的多因素Logistic回归分析

将影响CSVD患者情感障碍的单因素分析中差异有统计学意义的变量进行共线性分析,结果显示,年龄､aEEG异常及BAEP异常的VIF均小于3,不存在共线性｡以情感障碍为因变量,以年龄､aEEG异常､BAEP异常为自变量进行多因素Logistic回归分析,结果显示,aEEG异常CSVD患者情感障碍的发生风险是aEEG正常CSVD患者的3.203倍(OR=3.203,95% CI:1.288~7.966,P=0.012),BAEP异常CSVD患者情感障碍的发生风险是BAEP正常CSVD患者的2.553倍(OR=2.553, 95%CI:1.011~6.446,P=0.047)｡见表6｡

2.8 多因素模型对CSVD患者情感障碍的预测价值分析

通过ROC曲线分析由aEEG异常及BAEP异常构建的多因素模型对CSVD患者情感障碍的预测价值,结果显示,其ROC曲线下面积为0.700(95%CI:0.589~0.811,P= 0.001),敏感度为74.21%,特异度为83.49%｡见图2｡

3 讨论

我国约30%的缺血性卒中可归因于小动脉闭塞引起的CSVD｡CSVD的主要影像学特点包括近期皮质下小梗死､疑似血管源性的腔隙､脑白质高信号､血管周围间隙､脑微出血和脑萎缩｡CSVD起病隐匿,进展缓慢,其临床表现错综复杂,诊断相对困难｡CSVD可表现为脑实质出血及腔隙性脑梗死,患者易出现认知障碍｡另外,也有研究指出,CSVD引起的皮质-皮质下回路缺血损伤可能导致患者的情感调节功能紊乱,进而引发情感障碍｡寻找能够客观反映CSVD患者认知障碍､情绪障碍的临床指标,对于患者进行早期治疗,控制疾病进展尤为重要｡

目前,CSVD的临床评估主要采用神经影像学检查､神经心理学测试､步态障碍评估和实验室检查等方法｡然而上述方法在CSVD患者的认知障碍和情感障碍早期筛查方面存在不足｡神经影像学检查(如头部MRI和CT)虽然可以提供脑部结构的详细信息,但对于早期或轻微的脑小血管病变可能不够敏感,且早期认知和情感障碍多为功能性改变,影像学检查无法准确反映｡神经心理学测试可以评估患者的认知功能,但测试结果可能受到患者的受教育水平､情绪状态和配合程度等因素的影响;不同的测试工具也可能存在差异,使得结果的可比性受到限制;此外,在CSVD早期,认知障碍较为轻微,常规的神经心理学测试可能无法准确检测｡步态障碍评估对于检测CSVD引起的运动功能障碍有一定的帮助,但步态的改变也可能由其他因素引起,且仅通过步态障碍评估难以发现早期认知和情感障碍｡实验室检查虽然可以提供患者全身健康状况的信息,但对于CSVD的诊断缺乏特异性,在CSVD早期阶段,相关实验室检查结果可能仍在正常范围内,无法为认知和情感障碍早期预测提供有效依据｡

aEEG是一种无创､连续､便捷的脑电监测技术,可通过过滤和放大脑电图频率,压缩并整合振幅,全面记录大脑长时间电活动变化,提高诊断断准确度并避免外部干扰｡近年来,aEEG在评估脑损伤方面受到广泛关注,为临床医师判断早期神经系统损伤､药物治疗效果及预后提供了重要依据｡持续aEEG监测有利于早期发现神经系统疾病患者大脑功能异常,为调整治疗方案提供时间窗口｡李敏等研究表明,aEEG联合血清神经元特异性烯醇化酶､超敏CRP水平对早产儿脑损伤具有早期预测价值,三者联合预测的敏感度为87.3%,aEEG或可为CSVD的早期神经功能损害诊断提供线索｡同时,aEEG对受检者的配合度要求较低,适用于各种受教育水平的患者｡本研究结果显示,相较于对照组,CSVD患者aEEG的背景活动连续性､睡眠-觉醒周期､下边界振幅､窄带宽度评分均较低(均P<0.05),表明CSVD患者与健康体检者在aEEG监测结果上存在差异｡

BAEP是由声音刺激引发,沿脑干听觉传导通路进行的电活动｡这种电活动可反映中枢神经系统功能,对脑部轻微受损情况较为敏感｡Ⅰ､Ⅲ､Ⅴ波是BAEP最关键的波段,与听神经颅外段､上橄榄核､桥脑听神经核以及桥脑下段和中脑下丘中央核团区的电活动密切相关｡Ⅰ-Ⅲ和Ⅲ-Ⅴ波间期分别代表低位和高位脑干的传导时间｡BAEP的各波发生源与后循环系统的供血区域相吻合,因此可用于了解后循环系统的血液灌注情况｡BAEP各波起源固定､潜伏期恒定,且不受意识状态影响,适合用于老年患者检查｡BAEP波潜伏期和波间期延长可能提示脑干听觉神经脱髓鞘病变,可能与焦虑抑郁障碍及认知功能下降有关｡本研究中CSVD患者Ⅴ波潜伏期及Ⅰ-Ⅲ､Ⅲ-Ⅴ､Ⅰ-Ⅴ波间期持续时间延长,可能提示听觉传导通路功能受损,尤其是脑干区域中脑和桥脑部分｡

本研究结果显示,aEEG异常联合BAEP异常可构建CSVD患者认知障碍及情感障碍预测模型,且经ROC分析显示,aEEG和BAEP联合所构建的多因素模型对CSVD相关认知和情感障碍的预测均具有一定价值｡

本研究存在一定的局限性｡首先,CSVD组中17例患者同时合并认知障碍和情感障碍,这可能对预测模型的评估产生影响,进而影响对结果的评价｡其次,尽管已通过多因素Logistic回归分析剔除混杂因素,但仍可能存在未被识别的潜在混杂因素,影响结果的准确性｡此外,本研究为小样本量､回顾性研究,结果仍需大型､前瞻性研究验证｡