对于人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌，抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）联合化疗是一线标准治疗方式。尽管一线标准治疗改善了患者预后，但仅有程序性死亡配体1（PD-L1）高表达的患者可获得更高的生存获益，因此为了惠及更多患者，临床仍在探索胃或胃食管交界处腺癌的新治疗方案。

既往研究发现，同时靶向PD-1和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）可增强对多种实体瘤的抗肿瘤活性。卡度尼利单抗是一款PD-1/CTLA-4双特异性抗体，相关1b/2期研究结果显示，在局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中（包括PD-L1低表达患者）中，卡度尼利单抗联合化疗方案具有良好的临床缓解效果和安全性特征。

近日，COMPASSION-15试验结果发表于《自然-医学》（Nature Medicine），研究结果显示，卡度尼利单抗联合化疗显著改善了晚期胃或胃食管交界处腺癌患者总生存期（OS），中位OS可达14.1个月且安全性可控。该研究通讯作者为北京大学肿瘤医院季加孚教授。

截图来源：Nature Medicine

COMPASSION-15是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照3期试验，纳入了中国75家医学中心年龄18~75岁、经组织病理学证实的不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者610例。研究人员将患者以1：1的比例随机分配至卡度尼利单抗组（305例）或安慰剂组（305例），分别接受以下治疗：

• 卡度尼利单抗组：10 mg/kg的卡度尼利单抗（每3周一次）联合XELOX方案（第1~14天，口服卡培他滨1000 mg/m²，每日两次；第1天同时给予奥沙利铂130 mg/m²，静脉给药），每3周一次，最多6次，而后给予相同剂量的卡度尼利单抗单药治疗（每3周一次）。

• 安慰剂组：安慰剂联合XELOX方案，而后给予相同剂量的安慰剂单药治疗。

所有患者平均年龄为64岁，卡度尼利单抗组和安慰剂分别有78.4%和77%为男性。基线时，卡度尼利单抗组和安慰剂组PD-L1阳性细胞比例分数（CPS）≥5的患者比例分别为38%和46%、PD-L1＜5的患者比例分别为52%和48%。610例患者均纳入疗效分析，安慰剂组中因1例患者未接受治疗，因此从安全性分析中排除。（注：PD-L1 CPS≥5：即肿瘤组织中每100个细胞中至少有5个细胞表达PD-L1蛋白，通常将PD-L1 CPS≥5作为胃癌患者PD-L1高表达诊断阈值）

截至2023年8月18日，中位随访时间为18.7个月，卡度尼利单抗组和安慰剂仍有66例和20例患者在接受治疗；分别有162例和208例患者死亡。被纳入分析的患者中，卡度尼利单抗组中位OS显著长于安慰剂组（14.1个月 vs. 11.1个月），卡度尼利单抗组死亡风险降低了34%（HR=0.66，95%CI：0.54~0.81，P＜0.001）。第12个月时，卡度尼利单抗组和安慰剂组预估OS率分别为56.6%和45.7%。

▲卡度尼利单抗组（蓝色）和安慰剂组（红色）的OS对比（图片来源：参考文献[1]）

次要终点方面，卡度尼利单抗组相关指标也优于安慰剂组，具体如下：

• 中位无进展生存期（PFS）：7.0个月 vs. 5.3个月，卡度尼利单抗组疾病进展和死亡风险降低47%（HR=0.53，95%CI：0.44~0.65）；

▲卡度尼利单抗组（蓝色）和安慰剂组（红色）的中位PFS对比（图片来源：参考文献[1]）

• 客观缓解率（ORR）：65.2% vs. 48.9%；

• 疾病控制率（DCR）86.6% vs. 80.3%；

• 中位至缓解时间（TTR）：1.45个月 vs. 1.51个月；

• 中位缓解持续时间（DoR）：8.8个月 vs. 4.4个月；

此外，探索性分析结果显示，PD-L1 CPS≥5的患者中，接受卡度尼利单抗治疗的患者各项指标均优于接受安慰剂治疗的患者，具体如下：

• 中位OS：15.3个月 vs. 10.9个月，接受卡度尼利单抗的患者死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI：0.41~0.82）；

• 中位PFS：6.9个月 vs. 5.5个月，接受卡度尼利单抗的患者疾病进展和死亡风险降低49%（HR=0.51，95%CI：0.37~0.70）；

• 接受卡度尼利单抗的患者ORR（68.1% vs. 52.9%）、DCR（87.9% vs. 82.1%）和中位DoR（8.2个月 vs. 4.8个月）均优于接受安慰剂的患者。

PD-L1 CPS＜5的患者中，接受卡度尼利单抗治疗的患者各项指标也均优于接受安慰剂治疗的患者：

• 中位OS：13.7个月 vs. 11.4个月；

• 中位PFS：6.9个月 vs. 4.6个月；

• ORR：62.4% vs. 43.5%；

• DCR：84.1% vs. 78.2%；

• DoR：9.4个月 vs. 4.2个月。

文章表示，对于不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌，首选免疫治疗方案为纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或替雷利珠单抗联合化疗（PD-L1 CPS≥5或≤10）。对于PD-L1低表达的患者，化疗仍然是主要选择。本次研究中，PD-L1 CPS＜5的患者占入组患者的49.8%，探索性分析结果显示，卡度尼利单抗联合化疗改善了PD-L1 CPS＜5的患者中位OS和中位PFS。相比于其他PD-1抑制剂联合化疗的研究结果，卡度尼利单抗联合化疗可能为这部分患者带来更大的生存获益。因此，PD-L1低表达的肿瘤可能对CTLA-4抑制剂有更大的反应，PD-1/CTLA-4联合阻断+化疗将有助于提高PD-L1低表达的肿瘤的治疗效果。

安全性方面，卡度尼利单抗组和安慰剂组分别有65.9%和53.6%的患者发生3级及以上不良事件，主要为血小板计数降低、中性粒细胞计数降低和贫血，大多数免疫相关不良事件为1级或2级，未观察到新的安全性信号。

总之，本次研究结果显示，卡度尼利单抗联合化疗可显著延长OS，相比于单独化疗，患者死亡风险降低34%，且安全性可控。

参考资料

[1]Shen, L., Zhang, Y., Li, Z. et al. First-line cadonilimab plus chemotherapy in HER2-negative advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a randomized, double-blind, phase 3 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03450-4