摘 要 通过Cochrane系统综述的研究方法评价双相障碍混合状态药物治疗的有效性、安全性及可接受性。结果发现对于双相抑郁伴混合特征的治疗，鲁拉西酮和喹硫平有疗效证据支持。鲁拉西酮代谢、镇静不良反应小，可用于儿童青少年双相障碍患者；喹硫平抗抑郁与抗躁狂疗效均衡，转相风险低。对于躁狂发作伴混合特征的治疗，奥氮平有疗效证据支持，但需平衡疗效与不良反应，关注转相风险。对于混合发作，阿立哌唑的疗效证据较充分，不良反应较小，可用于儿童双相障碍患者。丙戊酸盐和锂盐被较多专家共识推荐用于双相障碍混合状态的治疗。当前研究间的不一致性仍较大，亟需高质量的随机对照试验研究为混合状态的药物治疗提供更充分的循证支持。

关键词 

双相障碍；混合状态；混合特征；混合发作；药物治疗；疗效；安全性；可接受性；系统综述

双相障碍混合状态可被广义地定义为心境发作中抑郁和躁狂症状同时存在的状态。混合状态的复杂性给临床治疗带来了更大的难度和挑战。混合状态的定义一直在不断地经历演变，本研究采用广义概念“混合状态”，涵盖了《精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, DSM-5）定义的“伴混合特征”以及DSM-Ⅳ、《国际疾病与相关健康问题统计分类第10版》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th version, ICD-10）和ICD-11定义的“混合发作”的不同临床表述。关于双相障碍混合状态的药物治疗，目前国内外的随机对照试验（randomized controlled trail, RCT）研究较为有限，其中不少研究是RCT的事后分析研究。已有的综述^[1-4]在结局指标的关注上，主要关注药物的疗效。而在双相障碍混合状态药物治疗的临床实践中，有效性、安全性、可接受性和转相风险等均是影响临床决策的重要参考维度，也是加拿大心境和焦虑治疗网络/国际双相障碍学会（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments/International Society for Bipolar Disorder, CANMAT/ISBD）发布的双相障碍治疗指南对混合状态药物治疗进行分级推荐的主要依据^[5-6]。因此，本研究采用Cochrane系统综述的方法对双相障碍混合状态药物治疗的有效性、安全性及可接受性进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2024年7-8月在PubMed、Embase、Web of Science、Psycho InFo、Cochrane Library、中国知网、万方、维普数据库检索国内外文献，检索文献的发表时间范围为建库至2024年6月30日。

1.2 文献检索关键词 采用主题词与自由词结合的方式进行检索。中文检索式为（“双相情感障碍”OR“双相障碍”OR“双相”）AND（“混合状态”OR“混合发作”OR“混合特征”OR“混合型抑郁”OR“混合型躁狂”）AND（“药物治疗”OR“心境稳定剂”OR“抗精神病药”OR“第二代抗精神病药”OR“非典型抗精神病药”OR“抗抑郁药”）AND（“随机对照试验”OR“随机”OR“对照”OR“临床试验”OR“干预研究”OR“疗效研究”）。英文检索式为(bipolar OR bipolar disorder) AND (mixed state OR mixed episode OR mixed features OR mixed mania OR mixed depression OR disphoric mania) AND (medical treatment OR intervention OR therapy OR pharmacotherapy OR mood stabilizers OR antipsychotics OR second generation antipsychotics OR atypical antipsychotics OR antidepressants) AND (RCT OR randomized controlled trail OR clinical trial OR controlled trial OR randomized trail OR efficacy study)。

1.3 文献纳入与排除标准 纳入标准：①建库至2024年6月30日发表的文献；②研究对象符合DSM-Ⅳ/ICD-10双相障碍混合发作诊断标准，或DSM-5双相障碍抑郁发作/躁狂发作伴混合特征诊断标准；③研究类型为RCT，或对RCT研究的事后分析；④研究主题为双相障碍混合发作或伴混合特征的药物治疗；⑤发表语言为中文或英文。

排除标准：①文献为综述、观察性研究、案例报道、会议论文、书摘评论等文体；②研究对象诊断未区分躁狂发作与混合发作；③研究对象未区分单相混合型抑郁与双相混合型抑郁；④无法获取原文的文献；⑤使用重复数据库的研究。

1.4 资料收集过程及偏倚风险评价 由2位研究者独立进行文献检索、筛选、数据提取，如有分歧，则小组讨论后由第3位研究者进行复核决断。由2位研究者采用Cochrane协作网的单个RCT研究偏倚风险评价体系对纳入研究进行质量评价。

1.5 研究结局指标分析 由于本文纳入文献所涉及的双相障碍混合状态的定义、诊断标准、结局指标评估工具等方面存在不一致性，因此无法进一步合并数据进行定量的meta分析。本研究对纳入文献的主要结局指标通过表格汇总与定性分析的形式予以分析讨论。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 共检索到文献1402篇，其中英文1264篇，中文138篇。剔除重复文献后剩余998篇。经标题、摘要初筛剩余96篇，再经阅读全文筛选，最终纳入文献11篇^[7-17]。具体筛选流程及结果见图1。

图1   文献检索流程图Fig.1   Literature retrieval flowchart

2.2 纳入文献的基本特征 11篇文献共涉及19个RCT研究，包括3390例符合不同双相障碍混合状态定义的患者。其中，3篇^[7, 9, 17]为RCT研究，其余8篇^[8, 10-16]为RCT的事后分析研究。纳入文献的其他基本情况见表1。

表1   纳入文献基本特征Tab.1   Basic characteristics of included literature

注：BD-Ⅰ，双相Ⅰ型障碍；BD-Ⅱ，双相Ⅱ型障碍；YMRS，杨氏躁狂量表；HAMD，汉密尔顿抑郁量表；MADRS，蒙哥马利抑郁量表；CGI-BP，临床疗效总评量表-双相障碍；CUDOS，临床实用抑郁混合特征量表。1）干预后试验组相比对照组在该项指标上的均值具有统计学差异；2）对于性质为事后分析研究的纳入文献，混合患者占比指的是纳入事后分析的混合状态患者人数占原始RCT研究的总样本人数的比例；3）研究性质指该研究是原始RCT研究，还是合并多个RCT的事后分析研究。

2.3 纳入文献的方法学质量评价 在纳入的文献中，2篇早期RCT研究^[7, 9]质量较高，偏倚风险较低。3篇单个RCT事后分析^[12, 15-16]质量较高。5篇纳入多项RCT的事后分析^{[8, 10-11, 13-14]}及1篇RCT预试验研究^[17]存在一定的偏倚风险。见表2。

表 2   纳入文献的方法学质量评价Tab.2   Methodological quality evaluation of included literature

2.4 双相障碍混合状态药物治疗的评价 根据双相障碍混合状态定义和诊断标准的不同，将文献结果分为DSM-5双相障碍抑郁发作伴混合特征、躁狂发作伴混合特征及DSM-Ⅳ/ICD-10双相障碍混合发作分开陈述。

2.4.1 双相障碍抑郁发作伴混合特征的药物治疗评价 在双相抑郁伴混合特征的药物治疗有效性方面，鲁拉西酮、奥氮平、喹硫平等药物有较明确的疗效证据。MCINTYRE等^[12]研究显示接受鲁拉西酮治疗的双相抑郁伴混合特征患者的临床治愈率较安慰剂组高出15.2%。SINGH等^[15]研究中接受鲁拉西酮治疗的10~17岁儿童青少年双相抑郁伴混合特征患者抑郁量表减分显著高于安慰剂组。TOHEN等^[10]的研究中使用奥氮平的双相抑郁伴混合特征患者临床治愈率较安慰剂组高10.7%；WANG等^[17]的研究中，喹硫平在双相抑郁伴混合特征患者中治疗应答率为62.5%，对单药治疗无应答的患者联合碳酸锂或丙戊酸钠增效治疗可显著改善抑郁与躁狂症状。此外，国内未上市的卡利拉嗪与卢美哌隆在2项国外研究^[14, 16]中获得了疗效证据支持。

在安全性、耐受性、可接受性及转相风险方面，在接受鲁拉西酮治疗的成年患者中，因不良反应终止治疗的患者仅占7.7%^[12]，在儿童青少年患者中，治疗脱落率为8.2%，转躁率为8.2%^[15]。提示鲁拉西酮具有良好的安全性、可接受性以及较低的转相风险。喹硫平在相关研究中镇静、嗜睡不良反应发生率较高，因不良反应停药率为23.3%^[9]。而在预防转相风险方面，喹硫平则有一定的优势。喹硫平是一种抗抑郁与抗躁狂疗效较均衡的药物，在不同剂量下具有不同的受体介导作用：150 mg以下发挥组胺介导作用，具有镇静效应；150~400 mg发挥5-羟色胺、去甲肾上腺素介导作用，具有抗抑郁效应；400~800 mg发挥多巴胺D₂受体介导作用，具有抗躁狂及抗精神病性症状的效应^[18]。因此，在喹硫平的使用中需注意把握药物剂量，平衡疗效及不良反应。

2.4.2 双相障碍躁狂发作伴混合特征的药物治疗评价 在双相躁狂伴混合特征的药物治疗有效性方面，奥氮平、卡利拉嗪、喹硫平等药物有疗效证据支持。TOHEN等^[11]研究中接受奥氮平治疗的双相躁狂发作伴混合特征患者临床治愈率高出安慰剂组30.3%。SUPPES等^[9]研究证实喹硫平作为增效药物可改善双相Ⅱ型轻躁狂发作伴混合特征患者临床疗效总评量表-双相障碍（clinical global impressions-bipolar disorder，CGI-BP）量表的得分（F=10.12，P=0.002）。MCINTYRE等^[13]研究中接受卡利拉嗪治疗的躁狂发作伴混合特征患者临床治愈率高出安慰剂组24.9%。此外，最新的一项研究^[19]显示卡利拉嗪在减少混合状态患者的易激惹和攻击性方面具有显著优势。

在药物安全性、耐受性、可接受性及转相风险方面，奥氮平引起代谢综合征、体质量增加较为显著，一项最新的meta分析^[20]显示，使用奥氮平的患者因体质量增加发生治疗不依从或停药的可能性是使用中低风险药物者的3.32倍（OR=3.32，95%CI：2.32~4.74）。此外，由于奥氮平抗躁狂效应强，对双相躁狂伴混合特征患者抑郁症状的改善无疗效证据，应注意其治疗中的转相风险。卡利拉嗪在纳入的研究中显示出较好的安全性及可接受性。此外，近期研究^[21]显示卡利拉嗪具有抗抑郁和抗躁狂疗效均衡全面的特点，在预防转相风险方面具有优势。

2.4.3 双相障碍混合发作的药物治疗评价 在双相障碍混合发作药物治疗的有效性方面，阿立哌唑、阿塞那平、丙戊酸钠等药物有疗效证据支持。有1项早期RCT研究^[7]证明丙戊酸钠联合奥氮平可以改善躁狂发作或混合发作患者的躁狂症状。国外有RCT研究事后分析^[8]支持阿塞那平可以改善混合发作患者的躁狂症状和抑郁症状。此外，由于在DSM-Ⅳ/ICD-10中混合发作归为双相Ⅰ型障碍，以混合发作为表述的研究往往将双相Ⅰ型混合发作和躁狂发作的患者合并纳入研究。在这类研究中，阿立哌唑（6项RCT研究）^[22-27]与阿塞那平（6项RCT研究）^[28-32]的疗效证据最为充分，且有用于儿童青少年双相躁狂或混合发作的疗效证据。但需注意未区分躁狂与混合发作给研究结论带来的局限。

在药物安全性、耐受性、可接受性及转相风险方面，阿立哌唑是较为优先推荐的选择。阿立哌唑相较其他抗精神病药较少引起体质量增加与泌乳素升高，在儿童青少年群体中的安全性及耐受性较好，常见的不良反应主要有静坐不能（22.2%）和失眠（16.3%）^[27]。阿塞那平主要不良反应表现为嗜睡（10%）、镇静（7.7%），但相对其他抗精神病药较轻^[31]。丙戊酸钠在女性患者中有引起多囊卵巢综合征的风险以及致畸性风险^[33]，妊娠安全等级为D级，在育龄期女性混合发作患者中应慎用。在转相风险方面考虑，阿立哌唑与阿塞那平均同时具有抗躁狂与抗抑郁效应，药源性转相风险较低。

3 讨论

本研究通过系统综述的方法全面回顾近二十年国内外双相障碍混合状态药物治疗领域的RCT研究文献。总体来看，双相障碍混合状态药物治疗的RCT研究仍较为有限，研究间的不一致性较大，亟需高质量的RCT研究为药物选择提供更充分的循证支持。

首先，双相障碍混合状态的定义与诊断标准的不一致性，在一定程度上影响了纳入文献的同质性。在DSM-Ⅳ/ICD-10中，“混合发作”作为双相障碍的一个发作亚型，被归为双相Ⅰ型障碍，以混合发作为表述的研究往往将双相Ⅰ型混合发作和躁狂发作的患者合并纳入研究。在DSM-5中，“混合特征”作为双相障碍心境发作的伴随特征，已有研究多为采用“混合特征”替代定义对以往的RCT研究进行事后亚组分析。此外，在纳入研究中双相障碍混合状态的评估工具不一致性，使得纳入文献的疗效指标难以进行定量合并分析。多数研究主要通过抑郁或躁狂量表评分的变化来衡量药物改善双相混合状态的疗效。近年来，随着对混合状态研究的深入，国内外双相障碍混合状态的专门评估工具陆续问世并汉化，如临床实用抑郁混合特征量表（clinically useful depression outcome scale-mixed subscale, CUDOS）^[34]、简明国际神经精神访谈（轻）躁狂发作伴混合特征问卷（mini international neuropsychiatric interview（hypo-）manic episode with mixed features-DSM-5 module，MINI-M）^[35]等，未来有待进一步推广运用于双相障碍混合状态治疗的研究。

在双相混合状态的药物治疗研究领域，近二十年来学界对第二代抗精神病药的关注较传统心境稳定剂显著增加。传统心境稳定剂锂盐和丙戊酸盐在国内外指南^{[5, 6, 36-38]}中获专家共识推荐用于双相障碍混合状态的治疗，但在新近RCT研究中涉及较少。在新近研究和临床实践中，锂盐和丙戊酸盐被更多地与第二代抗精神病药联合用于双相障碍混合状态患者。在药物的系统评价维度上，本研究参照CANMAT/ISBD指南^[5-6]，从有效性、安全性、可接受性及转相风险方面予以综合评价。值得注意的是，上述几个因素往往相互影响。例如奥氮平的体质量增加不良反应以及喹硫平的镇静、嗜睡不良反应在一定程度上影响了一部分患者的治疗依从性。不良反应相对较轻的鲁拉西酮及阿立哌唑在对安全性和耐受性敏感的儿童青少年群体中显示出优势。阿塞那平、卡利拉嗪、卢美哌隆等国外新上市的第二代抗精神病药物在安全性、耐受性方面的表现上优于奥氮平等药物^{[8, 13-14, 16]}。转相风险是双相障碍混合状态治疗中一个较为特殊的考量因素。国内外关于双相混合状态的治疗指南^{[5-6, 36-38]}均认为混合状态治疗的主要目标在于维持心境的稳定。因此抗抑郁与抗躁狂效应较为均衡的药物，如喹硫平与卡利拉嗪，就在此方面表现出独特的优势。

根据以上研究结果，结合国内外双相障碍混合状态治疗的指南、建议、专家共识，总结双相障碍混合状态药物治疗的几点原则建议：①在双相混合状态治疗药物选择上，应综合考虑药物的抗躁狂效应和抗抑郁效应，优先考虑有明确疗效证据支持、安全性与耐受性良好、较少引起转相的药物；②鉴于混合状态的不稳定性，医生需要注重定期对患者的疾病症状、治疗反应、不良反应、社会功能等方面及时评估，以便动态调整和优化治疗方案；③在治疗步骤上，应在充分、全面评估与监测的基础上，结合患者的个体化症状与需求，依次进行序贯治疗；④对于难治性混合状态患者，必要时予以联合治疗或增效治疗，如两种作用机制不同的心境稳定剂联合治疗或第二代抗精神病药联合心境稳定剂治疗。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.011.008