骨关节炎作为一种常见的慢性关节病症，以其关节软骨退化、软骨下骨硬化、滑膜炎症和骨赘生长为特征，与老年人群的残疾以及生活质量降低紧密相关。瘦素，一种由肥胖基因编码的16kD非糖基化蛋白，在全身脂肪组织、局部脂肪组织，甚至膝关节的滑膜脂肪垫中均有产生。瘦素在骨关节炎疾病发展中的代谢作用机制受到了广泛关注，而老龄化作为骨关节炎的重要风险因素，亦成为研究的热点。

中南大学的Yusheng Li教授团队和温州医科大学的Zhenhan Deng教授团队在本刊发表了题为“Novel perspectives on leptin in osteoarthritis: Focus on aging”的综述，深入探讨了瘦素在骨关节炎发生发展中的角色，尤其关注了与衰老相关的病理机制，并提出了瘦素可能作为骨关节炎诊断和治疗的潜在靶点。

01 瘦素受体家族及JAK/STAT信号通路

瘦素受体包括6个亚型，其中长型受体（OB-Rb）扮演着关键角色，它负责招募JAK2激酶并启动信号传递过程。当瘦素与受体结合时，受体便形成同源二聚体，并促进JAK2的自磷酸化激活，磷酸化STAT3，从而启动对基因表达的调控。这一信号通路途径在瘦素介导的生理和病理过程中扮演着及其关键的角色（图1）。

图1瘦素受体家族及其JAK/STAT信号通路（原文中Figure 1）

02 瘦素与骨关节炎的密切联系

瘦素在衰老相关的骨关节炎中扮演着关键的介导角色，它通过作用于软骨细胞和细胞外基质来影响疾病进程。随着年龄的增长，系统性炎症和代谢紊乱加剧了脂肪组织中的巨噬细胞浸润，并使脂肪细胞呈现出营养性和衰老性的变化，从而改变了脂肪细胞的分泌特性。这些变化中分泌的瘦素特异性地作用于软骨组织，直接参与了骨关节炎的基本病理过程，如骨侵蚀、软骨下硬化、骨刺形成和软骨损伤等病理过程（图2）。

图2  瘦素在老年相关骨关节炎中的作用机制（原文中Figure 3）

03 衰老机制与瘦素及骨关节炎之间的关联

瘦素参与了衰老相关的多个生物学事件，包括软骨细胞的衰老过程、SASP（包括MMPs、一氧化氮等）水平升高、自噬的减少、炎症老化（如白细胞浸润和成骨细胞功能障碍）以及细胞外基质的重塑（如软骨细胞增殖）（图3）。

图3  衰老机制与瘦素及骨关节炎相关（原文中Figure 4）

综上所述，瘦素在骨关节炎的进展中，尤其是在衰老机制中扮演了极为关键的角色。它不仅可能作为联系脂肪代谢、肥胖与骨关节炎的生物标志物，同时也显现出作为治疗骨关节炎潜在靶点的可能性。展望未来，研究工作可能会聚焦于瘦素或其受体的药物开发，以确保在不影响瘦素正面功能的前提下，探索治疗新途径。瘦素在衰老这一背景下的潜在治疗价值，为骨关节炎的治疗策略带来了新的研究方向。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223004427

引用这篇文章：

Liu Z, Xie W, Li H, et al. Novel perspectives on leptin in osteoarthritis: Focus on aging. Genes Dis. 2024;11(6):101159.