编者按

在慢乙肝治疗中，为了进一步提高治疗效果，探索有效的疗效预测指标是临床研究的热点，已有多项报道基线核心抗体（抗-HBc）可作为预测聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）的疗效指标。近期，南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授和黄睿教授团队发表了一项研究，结果表明基线HBsAg和第12周抗-HBc水平与HBsAg清除独立相关，基线HBsAg < 3.0 log₁₀ IU/mL和第12周抗-HBc < 8.3 S/CO的患者的HBsAg清除率达46.3%。

研究方法

纳入2018年1月至2022年4月期间在三个医疗中心接受基于PegIFNα治疗方案的189例HBeAg阴性CHB患者。其中94例采取NAs加用PegIFNα治疗（治疗前NAs经治≥ 1年），67例使用PegIFNα单药治疗，28例使用PegIFNα和NAs联合治疗。患者在开始PegIFNα治疗的第12、24、48周进行随访和常规检测，主要疗效指标和次要疗效指标分别为HBsAg清除率和HBsAg血清学转换。

患者基线

所有患者中位年龄为42.0岁，83.1%为男性。ALT和AST的中位水平分别为25.5 U/L和22.0 U/L。中位HBsAg、抗-HBc、HBV DNA水平分别为 2.6 log₁₀ IU/mL、9.2 S/CO和1.8 log₁₀ IU/mL。50.8%的患者HBV DNA检测不到。与PegIFNα联合治疗组或单药治疗组相比，PegIFNα加用组患者的HBsAg（2.8 log₁₀ IU/mL vs. 2.3 log₁₀ IU/mL，p = 0.008）水平较高，ALT（23.8 U/L vs. 29.7 U/L，p = 0.012）、抗-HBc（9.0 S/CO vs. 9.6 S/CO，p = 0.003）和HBV DNA（1.3 log₁₀ IU/mL vs. 2.8 log₁₀ IU/mL，p < 0.001）水平较低。

患者基线

研究结果

01 基于PegIFNα治疗48周的总体HBsAg清除率近30%

所有患者基于PegIFNα治疗48周的HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率分别为27.5%和15.9%。PegIFNα联合或单药治疗组的HBsAg清除率（31.6% vs. 23.4%，p = 0.208）和 HBsAg血清学转换率（21.1% vs. 10.6%，p = 0.050）高于PegIFNα加用组。

HBsAg清除患者的基线HBsAg水平显著低于未清除患者（1.9 log₁₀ IU/mL vs. 2.7 log₁₀ IU/mL，p < 0.001）。在PegIFNα联合或单药治疗组中，HBsAg清除患者的基线抗-HBc水平（9.1 S/CO vs. 9.7 S/CO，p = 0.026）、治疗第12周（9.0 S/CO vs. 9.9 S/CO，p < 0.001）和治疗第 24 周（9.0 S/CO vs. 9.8 S/CO，p = 0.021）的抗-HBc水平均显著低于未HBsAg清除患者。

不同组中HBsAg清除与未清除患者的临床特征比较

02 基线HBsAg和第12周抗-HBc水平与HBsAg清除独立相关

多因素分析显示，第12周血清抗-HBc水平与所有患者的HBsAg清除（OR 0.739，95% CI 0.576 - 0.949，p = 0.018）和HBsAg血清学转换（OR 0.570，95% CI 0.377 - 0.864，p = 0.008）独立相关。基线HBsAg 水平也与HBsAg清除相关（OR 0.444，95% CI 0.307 - 0.643，p < 0.001）。

Logistic回归分析与48周HBsAg清除相关的因素（截取部分表格）

ROC曲线分析显示，第12周血清抗-HBc水平预测所有患者HBsAg清除的AUROC值为0.608（95% CI：0.516 - 0.701，p = 0.022），预测HBsAg血清学转换的AUROC为0.697（95% CI：0.591 - 0.804，p < 0.001）。第12周血清抗-HBc水平预测HBsAg清除的最佳cut-off值为8.3 S/CO，PegIFNα加用组为7.3 S/CO，PegIFNα联合或单药治疗组为9.8 S/CO。

03 亚组分析显示抗-HBc低水平患者的HBsAg下降更显著

与血清抗-HBc高水平的患者相比，血清抗-HBc低水平患者在每个随访点的HBsAg水平均较低。但在每个随访点，HBsAg下降无统计学差异。亚组分析，PegIFNα加用组、联合组或单药组的血清抗-HBc低水平患者的HBsAg水平低于抗-HBc高水平患者，且HBsAg下降更为显著。

第12周血清抗-HBc水平不同时HBsAg 水平的动态变化（a，d）所有患者；（b，e）PegIFNα加用组；（c，f）PegIFNα联合或单药治疗组

04 基线HBsAg < 3.0 log₁₀ IU/mL和第12周抗-HBc < 8.3 S/CO的患者的HBsAg清除率达46.3%

总体而言，基线HBsAg < 3.0 log₁₀ IU/mL和第12周抗-HBc < 8.3 S/CO的患者中分别有46.3%（19/41）和36.6% （15/41）实现HBsAg清除和HBsAg血清学转换。然而，基线HBsAg和第12周抗-HBc水平较高的患者这一比例只有7.1%（3/42）和2.4%（1/42）。亚组分析结果一致，尤其是联合组或单药组中基线HBsAg和第12周抗-HBc低水平患者的HBsAg清除率高达78.9%。表明低水平的抗-HBc结合HBsAg有助于进一步识别临床治愈可能性更高的患者。

不同基线HBsAg和第12周抗-HBc水平的HBsAg清除率和血清学转换率

（a，b）所有患者；（c，d）PegIFNα加用组；

（e，f）PegIFNα联合或单药治疗组

肝霖君有话说

关于抗-HBc的研究热度持续升高，一方面，抗-HBc可预测慢乙肝患者的肝组织学进展，有研究指出，抗-HBc可作为预测慢乙肝患者的肝脏炎症和严重肝损伤的预测指标；另一方面，抗-HBc可预测慢乙肝患者接受PegIFNα治疗的疗效，基线较高的抗-HBc水平与PegIFNα治疗的良好结局相关。本研究的结果显示PegIFNα治疗第12周抗-HBc低水平能够更好的预测HBsAg清除，联合基线HBsAg低水平的预测价值更高。目前预测临床治愈的模型多围绕基线HBsAg来探索，简单实用的模型仍然是领域研究热点和难点，这些模型还需要更多的验证和临床实践。

参考文献：  

Wang J, Zhang Z, Zhu L, et al. Association of hepatitis B core antibody level and hepatitis B surface antigen clearance in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B[J].Virulence, 2024, 15(1):2404965.