KRAS G12C 突变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中常见的致癌驱动因素，尤其常见于非鳞状 NSCLC。尽管近年来 KRAS G12C 抑制剂（如索托拉西布和阿达格拉西布）已被批准用于治疗此类患者，但单药治疗的疗效有限，通常不会产生持久的反应。CodeBreaK 101 研究评估了索托拉西布与卡铂/培美曲塞联合治疗 KRAS G12C 突变非鳞状 NSCLC 患者的疗效。结果显示，在首次接受治疗的患者中，ORR 为 65%，中位 PFS 为 10.8 个月，然而，该研究的随访时间有限（中位随访时间 9.2 个月），需要进一步的研究来验证其长期疗效。该篇文章报道了一项名为SCARLET 的研究，该研究是一项单臂 II 期临床试验，旨在评估索托拉西布与卡铂/培美曲塞联合治疗 KRAS G12C 突变非鳞状 NSCLC 患者的疗效和安全性，并具有更长的随访时间。

方法

该研究纳入了年龄≥ 20 岁，诊断为晚期（III 期或 IV 期）非鳞状 NSCLC，且具有KRAS G12C 突变，没有接受过细胞毒性化疗或 KRAS 抑制剂治疗，但既往使用过免疫检查点抑制剂治疗的患者可以参加，ECOG 体能状态为0 或 1，至少有一个可测量靶病灶。初始治疗：患者接受四个周期的静脉注射卡铂（曲线下面积 5）和培美曲塞（500 mg/m²），每三周一次，同时口服索托拉西布 960 mg，每天一次。维持治疗：直至疾病进展，每三周一次培美曲塞，每天一次索托拉西布。主要终点为客观缓解率 (ORR)，次要终点为疾病控制率（DCR）、无进展生存期(PFS)、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

客观缓解率 (ORR): 88.9% (80% CI, 78.5–94.8%; 95% CI, 70.8–97.6%)；疾病控制率 (DCR): 92.6% (95% CI, 75.5–99.0%)；中位无进展生存期 (PFS): 6.6 个月 (95% CI, 5.3–16.7 个月)；中位总生存期 (OS): 20.6 个月 (95% CI, 8.1 个月–未估计)。PD-L1 表达阴性患者的疗效似乎更好，这可能与 PD-L1 表达阴性患者对化疗更敏感有关。KRAS 相关通路共突变和 KRAS G12C 水平可能影响 PFS，但是需要进一步研究以确定其临床意义。

安全性分析

所有患者均出现任何级别的 AE，90% 的患者出现 ≥ 3 级 AE。主要 AE包括贫血 (83%)、血小板减少 (45%)、中性粒细胞减少 (41%)、食欲下降 (48%)、便秘 (44%)、恶心 (37%) 和腹泻 (35%)，共报告了17 例严重 AE，其中 8 例被认为与研究治疗无关。20-34% 的患者需要进行剂量调整，48% 的患者因 AE 而中断索托拉西布治疗。11 名患者 (37.9%) 因 AE 而停止任何部分的研究治疗。

结论

SCARLET 研究结果表明，索托拉西布联合卡铂/培美曲塞治疗 KRAS G12C 突变非鳞状 NSCLC 患者具有良好的疗效，尤其是在 PD-L1 表达阴性患者中，且毒性可控，未来需要更大规模的研究来进一步验证 SCARLET 研究的结果，并确定索托拉西布联合卡铂/培美曲塞的最佳治疗方案。

原始出处

Akamatsu H, et al. 2025. A single-arm, phase II study of sotorasib plus carboplatin/pemetrexed in advanced non-squamous non-small cell lung cancer patients with KRAS G12C mutation (WJOG14821L, SCARLET). Journal of Thoracic Oncology.