摘要

背景

本文更新了先前发布的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者管理临床实践指南，纳入了涉及皮质类固醇、静脉-静脉体外膜氧合、神经肌肉阻断剂和呼气末正压(PEEP)使用的新证据。

方法

我们总结了与四个“PICO问题”(患者、干预、比较和结果)相关的证据。一个具有ARDS专业知识的多学科小组使用“推荐分级、评价、发展和评估”的框架来制定临床建议。

结果

我们建议:

1) 急性ARDS患者使用皮质类固醇（有条件的推荐，证据可信度中等）；

2)重症ARDS患者选择静脉-静脉体外膜氧合（有条件的推荐，证据可信度较低）；

3)早期重症ARDS患者使用神经肌肉阻滞剂（有条件的推荐，证据可信度较低）；

4)中度至重度ARDS患者在没有肺复张操作的情况下使用高PEEP，低而不是PEEP（有条件的推荐，证据可信度较低至中等）；

5)不要在中重度ARDS患者中长时间使用肺复张操作（强烈的推荐，证据可信度中等）。

结论

我们为ARDS的管理提供了最新的循证建议。临床决策和实施这些建议时应考虑到患者个体和疾病特征，以便进行临床决策和实施这些推荐。

概述

本指南更新并增加了对急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者管理的建议（图1）。

图1.当前美国胸科学会急性呼吸窘迫综合征管理指南。* 现行指南中的新建议或更新建议。† 2017年指南中的建议。ARDS=急性呼吸窘迫综合征; FiO₂ =吸入氧分数; PaO₂ =氧分压; PBW=预测体重; PEEP=呼气末正压; Pplat =平台压; VT =潮气量; VV-ECMO =静脉-静脉体外膜肺氧合。

本指南中的新建议包括：

1. 我们建议对ARDS患者使用皮质类固醇（有条件推荐，证据中等确定性）。

2. 我们建议在重度ARDS患者中使用VV-ECMO（有条件推荐，证据确定性低）。

3. 我们建议在早期严重ARDS患者中使用神经肌肉阻滞剂（有条件推荐，证据确定性低）。4. 关于呼气末正压（PEEP）：我们建议在中重度ARDS患者中，使用较高PEEP同时不进行肺复张操作（LRM），而不是较低PEEP（有条件推荐，低至中等确定性）。

5. 我们建议不要在中度至重度ARDS患者中长时间进行LRM（强烈推荐，证据中等确定性）。

从2017年的指南中保留下来的建议包括：

1. 我们建议在ARDS患者中使用机械通气策略，限制潮气量（4-8 mL/kg理想体重）和吸气压力（平台压小于30 cm H₂O）（强烈推荐，证据可靠程度中等）。

2. 我们推荐严重ARDS患者每天采用俯卧位超过12小时（强烈推荐，证据可靠程度中等）。

3. 我们反对在中度或重度ARDS患者中常规使用高频振荡通气（强烈推荐，证据可靠程度高）。

介绍

ARDS是一种危及生命的呼吸衰竭形式，其特征是急性低氧血症和双侧X线片浸润。从最初的认识到现在已经过去50多年以来，其定义也随着时间的推移而变化，最近有人建议将其范围扩大到包括插管和非插管患者。ARDS管理在很大程度上仍然是支持性的，然而高死亡率持续存在，那些存活下来的患者往往面临着长期损伤，因此研究的重点旨在找到限制进一步肺损伤的策略。2017年，美国胸科学会(ATS)与欧洲重症护理医学学会(ESICM)和危重病医学学会合作，发布了一份临床实践指南，总结了支持ARDS通气和辅助措施的证据，并提供了使用建议。自那时起，涉及多种ARDS治疗和支持护理干预的新数据出现，包括皮质类固醇、VV-ECMO、神经肌肉阻断剂(NMBAs)和PEEP，促使指南不断更新。

方法

·委员会组成

该更新由主席和联合主席向ATS重症监护大会提议进行更新，并由ATS董事会批准。主席和联合主席确定了一组具有ARDS流行病学、临床试验、方法学、药理学和生理学专业知识的多元化小组成员。我们成立了四个小组来处理个别干预措施，每个小组由一名联合主席领导，并指定一名具有建议、评估、发展和评价（GRADE）方法学分级专业知识的方法学家。我们根据小组成员表达的兴趣和专业知识将他们分配到各个小组，所有指南会议均通过视频会议举行。

·制定临床问题

专家组联合主席制定了一套最初的PICO（患者、干预、比较和结局）问题，这些问题围绕着最初指南中未解决的ARDS管理（皮质类固醇、NMBA）或自上次迭代以来出现的实质性和潜在的实践改变新证据（VV-ECMO、PEEP、LRM）。我们将每个问题分配给一个小组委员会，小组委员会成员在详细讨论和考虑了重要性、证据的可获得性和感知到的患者偏好后，最终确定了四个问题的具体要素。专家组事先确定了每个问题的结果，并从ARDS患者的角度对其相对重要性进行了排序。最感兴趣（评分>8.0）的前五位结局（按优先顺序排列）包括长期死亡率（90 天或6个月）、6个月或以后的健康相关生活质量、长期认知功能障碍、短期死亡率（28 天; ICU或住院）和心脏骤停。根据既往证据和患者代表的反馈，谵妄和ICU后虚弱被确定为其他重要的以患者为中心的结局。

·文献检索

我们计划对每个PICO问题进行系统综述。由于所有PICO问题都有本指南的合作者最近进行的高质量系统评价，因此我们继续更新这些系统评价，以确保我们捕获任何最近发表的试验。我们检索了以下数据库，以查找自上次系统性综述之日起至2022年10月27日期间以任何语言发表的随机对照试验（RCT）：MEDLINE、Embase、CDC冠状病毒疾病（COVID）研究图书馆、护理和相关健康文献累积索引和科克伦对照试验中心注册库。使用Covidence工具，一组评审员独立筛选标题和摘要，然后筛选全文手稿，一式两份。我们按照标准系统评价方法，对每个纳入试验独立进行数据提取和偏倚风险评估，并重复两次。

·证据审查和评估

为了生成每个PICO问题的证据总结，我们使用RevManv5.3通过逆方差加权和随机效应模型生成合并效应估计值。我们使用二元结局的相对风险（RR）和连续结局的平均差异（均具有95%CI）来展示分析结果。我们使用GRADE方法评估了效果估计的确定性并生成了证据概况（见在线补充）;每个比较和结果的证据确定性被分类为高，中等，低或非常低（表1）。

表1.证据类别确定性的含义

·制定临床建议

每个小组召开会议，为每个PICO问题提出初步建议。联合主席和方法学家领导各小组讨论证据概况和GRADE决策证据框架，以确定建议的方向和力度。作为GRADE证据到决策过程的一部分，我们考虑了证据的确定性、干预的理想和不理想后果的平衡、患者偏好和价值观、资源使用、对健康公平的影响、利益相关者对干预的可接受性以及临床可行性。对于某些干预措施，无法获得整个ARDS严重程度谱的证据。对于这些干预措施，建议仅限于特定的严重程度亚组（即，轻度、中度或重度），对于证据不充分的亚组，未提出建议。每项建议都被指定为“强有力”或“有条件”（表2）。在各个小组产生建议草案后，这些草案将提交给全体小组进行详细讨论、输入和批准。最后的建议是由全体小组协商一致决定的。与GRADE方法一致，我们曾计划对无法通过讨论达成共识的建议进行投票，但这不是必需的。

表2.强推荐与条件推荐的含义

·稿件准备

由主席和共同主席组成的编写委员会起草了指导文件，供小组随后审查。我们总结了每项建议的基本原理和支持证据，以及在GRADE证据决策过程中提出的问题。一位患者代表审查了指南草案，并提供了有关建议和选定的以患者为中心的结局的反馈，这些反馈已纳入文件。然后，我们将所有小组成员的反馈整合到手稿中。整个小组批准了建议和理由的最终措辞，然后提交给ATS审查和批准。

具体治疗问题的推荐意见

1)ARDS患者是否应接受全身性皮质类固醇治疗？

推荐意见：我们建议对ARDS患者使用皮质类固醇(有条件推荐，证据确定性中等)

糖皮质激素是一种抗炎药物，可抑制ARDS中促炎介质的合成。它们被广泛应用于ARDS患者，特别用于ARDS并发症的管理，如感染性休克或肺炎。最近，已发现皮质类固醇可降低与covid -19相关的急性低氧性呼吸衰竭和严重社区获得性肺炎的死亡率。2017年指南未涉及皮质类固醇问题。从那时起，一些评估皮质类固醇对ARDS患者影响的多中心随机对照试验已经发表，促使我们推荐这种干预措施。

证据总结：19项随机对照试验共纳入2790例患者对皮质类固醇进行研究。综合分析表明，皮质类固醇可能降低死亡率(n =17项研究;RR, 0.84;95% CI, 0.73-0.96;中等确定性)并可能缩短机械通气持续时间(n =9项研究;平均差(MD)，减少4天;95% CI, 25.5 ~ 22.5;低确定性)和住院时间长短(n= 4项研究;MD，短8天;95% CI, 213 ~ 23;低确定性)，尽管对ICU住院时间的影响不确定(n =4项研究;MD，缩短0.8 d;95% CI, 24.1 ~ 15.7;非常低的确定性)。关于安全性结局，皮质类固醇可能会增加严重高血糖的风险(n =6项研究;RR, 1.11;95% CI, 1.01-1.23;中等确定性)，可能增加胃肠道出血的风险(n= 5项研究;RR, 1.20;95% CI, 0.43-3.34;低确定性)，并且对神经肌肉无力有不确定的影响(n= 2项研究;RR, 0.85;95% CI, 0.62-1.18;极低确定性)。

不确定的领域和研究重点：关于皮质类固醇的几个问题仍未得到解答。最佳的皮质类固醇治疗方案仍然未知，需要进一步的研究来确定合适的配方、剂量、时间和疗程，以更好地指导临床护理。

2)ARDS患者是否应该接受VV-ECMO？

推荐意见：我们建议重症ARDS患者选择静脉-静脉体外膜氧合(有条件推荐，证据确定性低)

VV-ECMO通过将血液从静脉系统引出，使其通过气体交换装置，然后将其返回静脉系统，从而促进ARDS患者的氧合和二氧化碳的清除。这是一种侵入性的资源密集型技术，可在专门的中心获得，它会产生巨大的成本，并需要大量的卫生人力资源。VV-ECMO的使用在过去几年中大幅增加，在2009年H1N1大流行之后和随后的COVID-19大流行期间显著增加。2017年ATS指南涉及ARDS患者的VV-ECMO，但没有发现足够的证据来推荐或反对其使用。从那时起，一项多中心随机对照试验，评估了早期使用VV-ECMO对严重ARDS患者的影响，并促使了建议的更新。

证据总结：VV-ECMO在两项随机对照试验中进行评估，其中包括429例患者。在第一项试验中，180名患者随机接受常规ARDS治疗或转诊，并使用VV-ECMO，随访6个月;在对照组中，没有强制要求特定的管理方案。在第二项试验中，249例患者随机分为VV-ECMO组和常规组，随访60天。对照组采用呼吸机管理，并鼓励使用神经肌肉阻滞和俯卧位。合并分析表明，VV-ECMO可能降低了最新随访时的死亡率(RR, 0.76;95% CI, 0.60-0.95;中度确定性)并可能增加无呼吸机天数(MD，多8天;95% CI, 2-15;中度确定性)，无血管加压剂天数(MD, 8 d以上;95% CI, 3-13;中度确定性)和无肾替代治疗天数(MD，多7天;95% CI, 2-13;中等确定性)。关于安全性结果，VV-ECMO可能增加出血的风险(RR, 1.64;95% CI, 1.17-2.31;中度确定性)，但可能对气胸的风险几乎没有影响(RR, 1.13;95% CI, 0.61-2.12;低确定性)和对卒中风险的不确定影响(RR, 0.38;95% CI, 0.10-1.39;极低确定性)。

由于VV-ECMO是一种资源密集型治疗，因此在实施时需要考虑以下几点(图2)。

图2.使用皮质类固醇、静脉-静脉体外膜氧合、神经肌肉阻滞剂和呼气末正压治疗的注意事项和实际考虑。ARDS =急性呼吸窘迫综合征;CNS =中枢神经系统;FiO₂=吸入氧的分数;MV =机械通气;NMBA =神经肌肉阻断剂;PaO₂=氧分压;pCO₂=CO₂;分压PEEP =呼气末正压;RCT =随机对照试验;VV-ECMO =静脉-静脉体外膜氧合。

不确定领域和研究重点：来自现有研究的汇总数据表明，ECMO幸存者在健康相关生活质量方面的下降可能比使用传统机械通气的患者更大，尽管这些发现受到样本量小以及结果测量和随访时间的显著异质性的限制。了解生存率的提高是否会带来潜在的残疾增加是至关重要的，因为这可能会影响患者的偏好、成本效益和ECMO的一般效用。此外，关于接受ECMO的患者的适当支持措施，如早期动员和呼吸机管理的数据有限。需要进一步的研究来了解这些方面的护理方法是否应该与使用传统机械通气治疗的患者不同。最后，需要进一步的研究来解决ECMO对不同环境和医疗系统中资源分配的影响。

3)ARDS患者是否应该应用神经肌肉阻滞剂？

推荐意见：我们建议早期重症ARDS患者使用神经肌肉阻滞剂(有条件推荐，证据确定性低)

NMBAs是ARDS患者常用的辅助治疗方法。其获益机制虽尚不清楚，但除了减少耗氧量、炎症和肺泡液外，它可能还包括通过减少患者-呼吸机不同步来减少呼吸机诱导的肺损伤。2017年的指导方针没有涉及NMBAs。从那时起，越来越多的使用和不断发展的证据促使委员会评估NMBAs的新指南。

证据总结：NMBAs在7项随机对照试验中进行了评估，其中包括1598例患者。合并分析显示，与未接受NMBAs治疗的患者相比，NMBAs治疗可降低中重度ARDS患者的死亡率(RR, 0.74;95% CI, 0.56-0.98;低确定性)。然而，对不一致性和个别研究偏倚风险的担忧可能会导致证据的低确定性。亚组分析显示，与深度镇静相比，接受NMBAs治疗的患者死亡率降低(n= 3项研究，1431例患者;RR, 0.72;95% CI, 0.58-0.91)，在比较NMBAs与轻度镇静的单一RCT中未见这种效应(RR, 0.99;95% CI, 0.86-1.15)。此外，NMBAs的使用可能与气压创伤发生率降低有关(n=4项研究，1437例患者;RR, 0.55;95% CI, 0.35-0.85;中等确定性)和无呼吸机天数可能增加(n= 5项研究;MD，多0.89天;95% CI，少0.38至多2.18;低确定性)，但也可能增加了ICU获得性虚弱的发生率(n= 4项研究，885例患者;RR, 1.16;95% CI, 0.98-1.37;中等确定性)。尽管比较NMBAs与轻度镇静策略的最大和最新的随机对照试验没有显示出死亡率的好处，但来自7项随机对照试验的汇总数据显示，死亡率可能降低，无呼吸机天数增加，这促使人们推荐使用NMBA。

不确定领域和研究重点：关于ARDS中的NMBAs有几个未解之谜。虽然推测其作用机制是通过减少呼吸机非同步化而减少呼吸机引起的肺损伤，但NMBAs对已经完全被动通气的镇静患者是否也有益处尚不清楚。从完全控制通气到强自主呼吸或人机不同步之间，其剂量-反应关系也尚不清楚。一定程度的自主呼吸可能对防止膈肌萎缩很重要，而过度的呼吸努力可能导致肺和膈肌损伤；因此，NMBA可能对患者有不同的影响。进一步的研究工作也应该集中在回答关于NMBAs药物的选择的这个问题上，以及起始时间(即早期与晚期，满足标准后立即与一段稳定期后)，剂量(即部分阻断与完全阻断，间歇与连续给药)和持续时间的影响。最后，需要纵向数据来了解NMBA对长期结果的影响。

4)ARDS 患者在使用或不使用 LRM 的情况下，是否应该接受更高而不是更低的 PEEP？

推荐意见：我们建议中度至重度ARDS患者在没有LRM（肺复张策略）的情况下使用较高的呼气末正压（PEEP），而不是较低的PEEP (有条件推荐，低至中度确定性)。我们建议不要在中重度ARDS患者中使用长时间（PEEP＞35cmH₂O持续0.60秒）LRM（强烈推荐，中度确定性）。

较高的PEEP可以促进肺泡复张，防止循环开/闭损伤，从而通过减少肺内分流和减少肺应力来改善气体交换。然而，PEEP也可通过右心室后负荷增加和静脉回流减少导致肺过度膨胀和血流动力学损害。利与弊的净平衡取决于个体患者中肺过度扩张比例。2017年临床实践指南之前发布了有条件的建议，建议中重度ARDS患者采用较高PEEP和LRM。

证据总结：这一建议基于两项荟萃分析的证据。第一个是最近发表的网络荟萃分析，使用贝叶斯分析框架比较不同PEEP策略的相对效果;纳入18项随机对照试验，共4646名中至重度ARDS患者。与较低PEEP相比，不使用 LRM 的较高PEEP可能降低死亡率(n =4项试验，1,162例患者;RR 0.77;95%可信区间;高确定性)，并改善氧合(PaO2/FIO2 63.7mmHg;95% CI, 51.5-75.9mmHg;高确定性)，并可能增加无呼吸机天数(MD，多1.3 d;95% CI，少2.5 d至多4.3 d;低确定性)。对气压伤的影响不确定(RR，1.13;95% Cl, 0.87-1.86;极低确定性)。与不使用 LRM的高PEEP相比，LRM延长的高PEEP可能增加死亡率(RR, 1.37;95% CI, 1.04-1.81;中度确定性)，而高PEEP伴短暂LRM或食道压引导的PEEP滴定的策略可能对死亡率没有影响(RR, 1.07;95% CrI, 0.79-1.48;低确定性;RR为1.00;95% CI, 0.65-1.54;中度确定性)。第二项荟萃分析是对个体患者数据的先前荟萃分析，其中包括3项随机对照试验，涉及2299例ARDS患者，结果表明，与中重度ARDS患者的低PEEP相比，较高的PEEP可能改善生存(RR, 0.90;05% CI, 0.81-1.00;P=0.049)，但可能增加轻度ARDS患者的死亡率(调整RR, 1.29;95% CI, 0.91-1.83;P=0.02)

不确定性领域和研究重点：ARDS患者设置PEEP的最佳策略仍不确定。纳入的随机对照试验均未纳入对高PEEP策略的肺“恢复能力”评估。在床边验证评估肺恢复能力的策略，如使用氧合反应、驱动压力变化、恢复/充气比、应激指数或电阻抗断层扫描，可能有助于指导个体化PEEP滴定。

讨论

尽管在ARDS的治疗方面已经取得了显著的进展，但仍存在许多问题。本指南中的一些建议是有条件的，因此，在考虑使用时需要仔细评估患者和疾病特征。今后的研究可能有助于加强这些建议，或对其执行提出更多的注意事项。也存在更明确的获益证据，包括所有ARDS患者的肺保护性通气和重度ARDS患者的俯卧位。尽管之前已经提出了支持这些措施的强烈建议，但将证据转化为实践却充满了挑战。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）治疗存在相当大的实践差异，循证模式仍未得到充分利用。这种未充分使用与死亡率增加有关，提示有很大的机会改善ARDS的预后。为了最大限度地利用这些机会，未来必须努力促进在现实环境中获得关于ARDS管理实践的现成的数据，以便进行基准测试、审计和持续质量改进。此外，了解在ARDS中使用基于证据的支持性治疗的临床医生、系统和患者层面的障碍和促进因素是至关重要的，这将为全面的实施方法提供信息。

除了实施研究，还有几个机会来解决其他领域的不确定性。对于ARDS患者来说，支持性治疗措施对生存者的长期预后的影响仍是未知数。未来的临床试验不仅需要持续收集这些数据，而且还需要患者和家属代表参与，以帮助识别和指导选择特定的研究结果。也有少数但重要的ARDS患者使用其他治疗方法，如肺血管扩张剂和替代呼吸机模式，在提出有意义的建议之前，需要进一步的数据。此外，虽然支持疗法通常联合使用，而不是单独使用，但联合治疗是否具有协同作用仍不清楚。治疗效果也可能因个体而异，这一概念被称为治疗效果的异质性，这一问题可能与ARDS特别相关。在ARDS中存在大量异质性，包括患者特征、潜在病因、损伤机制和严重程度。鉴于这些问题，人们越来越有兴趣确定ARDS中对治疗反应可能存在差异的同质亚组。尽管目前对ARDS患者进行亚表型分型的方法尚处于研究阶段，但对不同亚群患者的识别可能为将来临床试验提供更好的患者选择，并最终增加找到有效干预措施的可能性。

我们的建议在很大程度上与ESICM最近发布的指南一致，尽管方法学和临床问题的具体要素的差异导致了一些分歧。关于PEEP，ESICM指南没有推荐或反对在ARDS中常规使用高PEEP或低PEEP策略，而我们建议在选择性患者中使用高PEEP。然而，值得注意的是，我们的建议在患者人群（仅中度至重度ARDS）和干预（较高的PEEP，无伴随的肺复张操作）方面的范围较窄。关于NMBA的建议也有明显的不同：ESICM指南建议在中度至重度ARDS中不要常规使用NMBA，而我们建议在早期重度ARDS中使用。这种对比反映了证据综合中研究和结局的差异，与PEEP一样，我们的建议集中在更有限的患者人群（仅严重ARDS）和更特异性的干预（早期使用NMBA）。

结论

ARDS支持治疗的证据基础仍在不断发展。作为本指南的一部分，我们提供了支持在ARDS中使用皮质类固醇、在选定的重度ARDS患者中使用VV-ECMO、在早期重度ARDS中使用神经肌肉阻滞剂以及在中重度ARDS中使用不含LRM的较高PEEP的条件性建议。在实施这些建议时，应考虑到个体患者和疾病的特征。这些指南是在2017年制定的指南的基础上更新和构建的，并将在获得新信息后重新审查。ATS质量改进和实施委员会审查了该指南，并确定没有一项新建议适合于绩效衡量标准的制定。