2型糖尿病(T2D)是一个全球性的健康问题，其特征是血糖水平异常，通常与肝脏糖异生过多有关。在患有T2D的个体中，一直观察到循环非必需氨基酸(NEAAs)增加；然而，每种氨基酸对T2D发病机制的具体贡献仍然不太清楚。

2025年1月16日，浙江大学盛静浩、Luo Chi共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为“Proline exacerbates hepatic gluconeogenesis via paraspeckle-dependent mRNA retention”的研究论文，该研究表明脯氨酸通过依赖核斑点的mRNA滞留加剧肝脏糖异生。

在这里，研究人员了NEAA脯氨酸通过调节paraspeckle(核斑点，一种由长非编码RNA Neat1构建的核结构)在协调肝脏葡萄糖代谢中的意想不到的作用。从机理上讲，脯氨酸减少了肝细胞中的核斑点，将保留的mRNA种类释放到细胞质中进行翻译，包括Ppargc1a和Foxo1的mRNA，有助于增强糖异生和高血糖。进一步证明，脯氨酸-核斑点mRNA保留轴存在于糖尿病肝脏样本中，通过核斑点修复干预该轴可显著缓解雌性和雄性糖尿病小鼠模型中的高血糖。总的来说，该研究不仅描述了一个以前未被重视的由脯氨酸引发的，依赖于paraspeckle的mRNA保留机制来调节糖异生，而且还强调了脯氨酸和paraspeckle是控制高血糖的潜在靶点。

T2D是一种以血糖水平异常升高为特征的慢性代谢紊乱疾病，其患病率正在以惊人的速度在全球范围内上升。治疗T2D的主要目标是将血糖水平维持在正常范围内，这显著降低了威胁生命的T2D并发症的风险。全身葡萄糖稳态通过葡萄糖合成(主要由肝脏合成)和外周组织摄取葡萄糖之间的动态平衡来维持。在生理条件下，禁食或食物剥夺会触发肝脏糖异生，增加肝脏葡萄糖输出以满足外周组织的需求。然而，在营养充足的情况下，过多的肝脏糖异生(主要是由于胰岛素不敏感性)会导致高血糖。因此，确定和阐明调节肝脏糖异生的分子的功能和机制可以揭示潜在的目标，并提出管理T2D葡萄糖水平的创新策略。

作为基本的营养分子，氨基酸与葡萄糖调节密切相关，并越来越多地被认为是T2D的独特参与者。在20种标准氨基酸中，有12种被归类为人类的NEAAs，因为当它们的可用性有限时，它们可以被人体从头合成。有趣的是，基于人群的流行病学研究发现，T2DM患者的循环NEAA水平持续升高，这表明异常的NEAA代谢可能是疾病发病的原因之一。除了在蛋白质合成中的传统作用，大多数NEAAs还可以直接或间接影响与葡萄糖稳态相关的各种途径。例如，主要来源于骨骼肌的丙氨酸被转运到肝脏，在肝脏中，它在丙氨酸氨基转移酶的帮助下作为葡萄糖产生的底物，导致T2D中的高血糖。谷氨酸可以作为胰腺β细胞的信号分子，潜在地影响胰岛素分泌和整体葡萄糖代谢。尽管最近有这些发现，人们对单个NEAAs在T2D发病和发展中的调节作用的了解仍然有限。

外源性脯氨酸通过依赖核斑点的mRNA滞留加重肝脏糖异生（图源自Nature Metabolism）

核斑点是高度组织化和动态调节的无膜核体，对各种基本生理过程做出反应，包括应激反应、细胞分化和氧化还原条件。这些核结构由特定的RNA和蛋白质组成，长非编码RNA (lncRNA)核富集丰富转录物1 (NEAT1)充当核斑点组装和维持的必要支架。NEAT1是一个单外显子基因，通过选择性3’加工产生两种转录物:短同工型NEAT1_1和长同工型NEAT1_2，这对核斑点的形成特别重要。核斑点在细胞核中具有多种功能，例如保留特定的RNA种类、隔离某些蛋白质以及参与转录和微小RNA加工。有趣的是，核斑点和线粒体之间的交叉调节已经在人类细胞中得到证实，强调了核斑点在代谢调节中的参与。尽管越来越多的证据表明核斑点参与了各种细胞过程，但它们在代谢疾病中的确切生理作用仍然不为人知。

在这项研究中，作者研究了肝脏中核斑点动力学和葡萄糖代谢之间的相互作用。在患有糖尿病的个体中，脯氨酸水平增加，这伴随着肝脏中核斑点水平的降低。值得注意的是，脯氨酸可以损害核斑点的完整性，导致胞质释放Ppargc1a和Foxo1 mRNAs进行翻译，从而促进葡萄糖的产生。相反，在糖尿病动物中，维持肝脏核斑点减轻了脯氨酸水平升高的影响，并纠正了高血糖。总之，该研究发现了一个以前未被重视的调控途径，包括细胞外脯氨酸、核斑点动力学和mRNA亚细胞定位，揭示了核斑点的功能就像mRNA海绵一样紧密而迅速地调控肝脏糖异生以响应营养有效性的波动。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01206-5#Sec32