摘要：卒中后睡眠障碍(PSSDs)是卒中患者发病后首次出现并达到睡眠障碍诊断标准的临床综合征,可对患者情绪､认知及运动功能康复产生负面影响｡PSSDs类型多样,主要引起卒中患者睡眠结构的改变,其发生､发展与神经递质､神经内分泌激素和炎症因子密切相关｡充分认识PSSDs有助于临床诊疗,优化治疗方案,从而改善神经功能预后｡作者从PSSDs的睡眠模式变化､类型及其信号分子变化的角度进行文献复习,旨在为临床诊疗和深入研究PSSDs提供参考｡

卒中可直接或间接影响睡眠-觉醒周期的特定生理功能,易继发睡眠障碍｡《卒中相关睡眠障碍评估与管理中国专家共识2023》中将卒中后睡眠障碍(post-stroke sleep disorders,PSSDs)定义为卒中患者发病后首次出现并达到睡眠障碍诊断标准的临床综合征｡与伴睡眠障碍病史的卒中患者不同,PSSDs是卒中后的并发症,除卒中后局灶性脑损伤外,药物干预､环境或心理状态变化均可为其诱因｡研究表明,卒中急性期(卒中发作时间<1个月)患者轻度睡眠呼吸障碍的患病率为66.8%(95%CI:63.8%~69.7%),远高于正常人群(9.0%~38.0%),睡眠异常对卒中患者预后存在一定的影响,但具体发病机制仍未明确｡信号分子在调节睡眠-觉醒周期中起着关键性作用,分析信号分子在PSSDs中的作用,为探讨调节睡眠-觉醒周期中的机制提供了可能的途径｡笔者从PSSDs患者睡眠模式的变化以及睡眠障碍的类型及其信号分子变化的角度探究PSSDs发生的可能机制,以期为卒中的治疗和预后提供新的策略｡

1 PSSDs睡眠模式的变化

睡眠-觉醒周期昼夜节律紊乱既是卒中潜在的危险因素,也是卒中的不良结局,与卒中的严重程度和预后均相关,对脑梗死体积､卒中后情绪及生活能力可产生直接的负面影响｡睡眠模式是个体在睡眠过程中表现的特征及行为,包括总睡眠时间､睡眠效率(睡眠时间与卧床时间的百分比)､睡眠潜伏期(自关灯试图入睡至真正入睡的时间间隔)及睡眠结构[包括非快速眼动睡眠期(N1､N2､N3期)和快速眼动睡眠期]等参数｡一项对健康成年人睡眠模式的荟萃分析纳入了169项研究,排除了可能影响睡眠状况者或经过治疗者,共纳入5273名健康成年人,结果显示,睡眠模式相关参数的中位数分别为总睡眠时间394.6min､睡眠效率85.7%､睡眠潜伏期15.4min,非快速眼动睡眠N1､N2､N3期各占总睡眠时间的百分比分别为7.9%､51.4%､20.4%,快速眼动睡眠期占总睡眠时间的百分比为19.0%,具体数值因年龄及性别的不同而具有差异｡Sterr等首次采用多导睡眠图和多重睡眠潜伏期测试对社区19例首次右半球慢性卒中患者(卒中后平均时间26.9个月)与21名性别､年龄匹配的健康对照者进行对比研究,多导睡眠图结果显示,与健康对照组相比,慢性卒中患者睡眠潜伏期延长[(23.9±17.5)min比(15.9±9.0)min,P= 0.035],睡眠效率降低[(72.0±11.9)%比(79.1±9.0)%,P=0.018];多重睡眠潜伏期测试结果显示,慢性卒中患者N2潜伏期在一天中的特定时间点(13:00､15:00和17:00)均长于健康对照组(均P<0.05),提示慢性卒中患者睡眠质量较差,日间入睡的可能性较低｡

研究表明,轻中度缺血性卒中[平均入院时美国国立卫生研究院卒中量表评分(3±2)分]组[28例;卒中后平均时间(4.1±0.9)年]与健康对照组(16名;年龄和性别匹配的健康人群)总睡眠时间的差异无统计学意义(P=0.54),但卒中组患者N1､N2期时间长于健康对照组[N1:(48.43 ± 29.89)min比(28.95±16.77)min,P= 0.03;N2:(142.61±48.31)min比(115.87 ± 29.82)min,P=0.02],N3期时间短于健康对照组[(66.25±45.55)min比(99.26±45.29)min, P=0.02],且卒中组中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停发生率为57.1%(16/28)｡一项前瞻性多中心研究纳入169例缺血性卒中和短暂性脑缺血发作急性期患者(发病后7d内)为观察组,与HypnoLaus睡眠队列研究中随机选取的162名性别和年龄相匹配的健康对照组进行多导睡眠图监测,结果显示,与健康对照组相比,观察组患者总睡眠时间缩短[(320.9±93.7)min比(388.2±71.3)min, P<0.01],N2期占总睡眠时间的百分比降低[(44.7±10.1)%比(47.2±11.2)%,P= 0.03],N3期占总睡眠时间的百分比增加[(26.7±11.3)%比(18.3±8.0)%,P<0.01],而快速眼动期占总睡眠时间的百分比降低[(17.7±7.4)%比(21.3±6.4)%,P< 0.01],提示观察组患者可能存在睡眠中断｡Pace等纳入152例缺血性卒中急性期患者(发病后9d内接受视频多导睡眠图监测)进行前瞻性多中心队列研究,该研究将改良Rankin量表(mRS)评分≤2分定义为神经功能良好,mRS评分>2分为神经功能不良,与出院时神经功能良好组(128例)比较,神经功能不良组患者(24例)睡眠效率[(48.3±16.7)%比(59.4±18.0)%,P= 0.006]､快速眼动期占总睡眠时间的百分比[(14.1±8.0)%比(18.7±7.0)%,P= 0.01]均更低,快速眼动睡眠期潜伏期中位时间(125.2min比84.0min,P=0.006)更长,组间差异均有统计学意义;多因素线性回归分析显示,随着快速眼动潜伏期的延长,卒中患者出院时神经功能越差(r=0.003,P=0.006)｡同时,该项研究的动物实验结果表明,缺血性卒中可能改变睡眠模式｡Sharma等运用大脑中动脉阻塞法建立局灶性脑缺血小鼠模型,分为模型组和假手术组,每组6只,采用睡眠记录电极监测两组小鼠的睡眠情况,结果显示,与假手术组相比,模型组小鼠24h内觉醒期时间增加,非快速眼动和快速眼动期睡眠时间均缩短(均P<0.01),提示局灶性脑缺血小鼠出现了失眠症状｡Gao等运用大脑中动脉阻塞法建立局灶性脑缺血大鼠模型,轻敲笼子或提供新的玩耍材料强迫其保持清醒,光照12h/d,连续3d,以构建PSSDs模型｡该实验将大鼠分为假手术+睡眠剥夺组､假手术+无睡眠剥夺组､缺血+睡眠剥夺组､缺血+无睡眠剥夺组,每组6只｡结果显示,在第3天时,与本组造模前的睡眠参数基线比较,缺血+睡眠剥夺组大鼠N3期占总睡眠时间的百分比降低[(73.0±11.0)%比(141.0±33.0)%,P<0.05],缺血+无睡眠剥夺组大鼠N3期占总睡眠时间的百分比升高[(215.0±39.0)%比(119.0±28.0)%, P<0.05],假手术+无睡眠剥夺组大鼠N3期占总睡眠时间百分比的差异无统计学意义[(155.0±16.0)%比(125.0±26.0)%, P>0.05],表明缺血性卒中可能影响大鼠N3期的睡眠模式｡由此可见,缺血性卒中可引起睡眠结构的紊乱,以非快速眼动睡眠期的睡眠时间比例紊乱和快速眼动睡眠期受到抑制为特点,未来可以进一步探讨改善睡眠质量对卒中后神经功能恢复的作用｡

2 PSSDs的类型

卒中导致核心脑区受损后可波及下丘脑､额叶底部､中缝核､基底节区等部位,从而影响睡眠-觉醒系统,患者可表现为多样的睡眠障碍类型｡一项纳入2017—2018年加拿大社区46404名健康成年人的横断面研究采用问卷调查作为睡眠障碍的初步筛查工具,结果显示,46404名健康成年人中有682例卒中患者,卒中患者､健康成年人中任何一种睡眠障碍患病率分别为61.6%､48.2%｡另有研究表明,部分卒中患者存在两种及以上睡眠障碍类型,其中失眠与睡眠呼吸障碍的患病率较高｡

2.1 失眠

失眠是卒中患者常见并发症,常伴有抑郁和(或)焦虑症状｡既往研究结果表明,56.7%(157/277)缺血性卒中患者主诉失眠,其中18.1%(50/277)为新发失眠,并且相较于无失眠的缺血性卒中患者,缺血性卒中并发失眠的患者常伴随抑郁和(或)焦虑症｡另有一项前瞻性研究纳入了既往无失眠病史的缺血性卒中患者128例,其中26例(20.3%)在卒中急性期出现失眠症状,26例卒中急性期失眠患者中有7例(26.9%)在卒中慢性期(卒中后3个月)仍被诊断为失眠;102例卒中急性期未出现失眠症状的患者中有13例(12.7%)在卒中慢性期被诊断为失眠,提示卒中后失眠可随时间而变化｡此外,研究表明,卒中后失眠患者丘脑与海马体､壳核､尾状核功能连接减少,与额叶之间的白质完整性降低｡近期一项研究利用病变网络映射技术分析急性缺血性卒中局灶性病变与卒中后失眠的关系,结果显示,排除发病前3个月存在严重失眠的缺血性卒中患者,缺血性卒中后失眠患者(22例)丘脑区域与病变的功能连接强度低于卒中后非失眠患者(28例;P<0.01),提示以丘脑区域为核心的大脑网络可能是治疗卒中后失眠的靶点｡

2.2 睡眠呼吸障碍

阻塞性睡眠呼吸暂停是常见的睡眠呼吸障碍形式,可导致间歇性缺氧和睡眠碎片化｡一项纳入86项研究共7096例存在出血性卒中､缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者进行荟萃分析,将呼吸暂停低通气指数>5/h定义为睡眠呼吸障碍,结果表明,睡眠呼吸障碍的总体患病率为71.0%(95%CI:66.6%~74.8%),中枢性睡眠呼吸暂停(中枢性呼吸暂停低通气指数占总呼吸暂停低通气指数的比例≥50%)总体患病率为12.0%(95%CI:5.5%~23.4%)｡Baillieul等对185例无睡眠呼吸障碍病史的首次缺血性卒中患者在缺血性卒中后中位时间134.5(97.0,227.3)d时进行多导睡眠图监测,结果显示,有91例(49.2%)患者表现为中度至重度睡眠呼吸障碍(呼吸暂停低通气指数>15/h),其中52例(57.1%)为阻塞性睡眠呼吸暂停(中枢性呼吸暂停低通气指数占总呼吸暂停低通气指数的比例<20%),39例(42.9%)为共存性或中枢性睡眠呼吸暂停(中枢性呼吸暂停低通气指数占总呼吸暂停低通气指数的比例≥20%);与无睡眠呼吸暂停或仅有轻度睡眠呼吸暂停患者(呼吸暂停低通气指数<15/h)相比,共存性或中枢性睡眠呼吸暂停卒中患者中发生小脑病变的比例较高[25.6%(10/39)比7.4%(7/94),P=0.008]｡延髓受损后,脑干对二氧化碳分压水平升高的反应能力下降,呼吸肌自主运动功能受限,可进展为陈-施呼吸,提示脑干受损患者易继发睡眠呼吸障碍｡Brown等对355例卒中后13d的患者进行睡眠呼吸障碍筛查,结果显示,脑干梗死患者中睡眠呼吸障碍占比高于非脑干梗死患者[84%(32/38)比59%(187/317)],呼吸暂停低通气指数更高[20(11,38)比13(6,26)],且调整年龄､性别､种族､体质量指数与其他基础疾病后,脑干梗死患者发生睡眠呼吸障碍风险是非脑干梗死患者的3.71倍(OR= 3.71,95%CI:1.52~9.13,P=0.004)｡此外,有临床研究表明,通过对睡眠呼吸障碍的干预可使卒中患者的认知障碍得到改善｡一项单盲随机对照研究根据治疗方式的不同,将亚急性卒中后阻塞性睡眠呼吸暂停患者分为两组,即持续气道正压通气联合康复治疗组(20例;14例缺血性卒中,6例出血性卒中)与康复治疗组(20例;16例缺血性卒中,4例出血性卒中),分别治疗3周,结果表明,持续气道正压通气治疗能够改善卒中患者的睡眠情况[呼吸暂停低通气指数:17.9±12.8比9.7±3.0,P= 0.001;Epworth嗜睡量表评分:(-2.3±2.3)分比(0.6±3.3)分,P=0.003],且患者认知功能的改善与呼吸暂停低通气指数和Epworth嗜睡量表评分上调相关(均P<0.01)｡由此可见,小脑和脑干梗死患者发生睡眠呼吸障碍的风险更高,临床应关注该类患者,以便早期识别和干预,从而改善患者的预后｡

2.3 其他睡眠障碍

卒中后睡眠障碍类型除失眠､睡眠呼吸障碍外,还包括日间思睡､不宁腿综合征或睡眠中周期性肢体运动以及快速眼动期行为障碍｡Duss等对437例缺血性卒中(87%)及短暂性脑缺血发作(13%)患者睡眠障碍变化进行了前瞻性研究,该研究分别在症状发作后1个月､3个月､1年､2年进行随访,采用Epworth嗜睡量表评估日间思睡(评分>10分),结果显示,症状发作后1个月至2年缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者日间思睡发生率为10.0%~14.0%,316例患者症状发作后1个月Epworth嗜睡量表评分平均值为(5.7±3.8)分,286例患者症状发作后2年Epworth嗜睡量表评分平均值为(5.2±3.7)分,提示患者日间嗜睡程度随时间的延长可以有所改善(P=0.0012),但嗜睡症状可能持续数年｡无不宁腿综合征病史的急性缺血性卒中患者,卒中后不宁腿综合征发生率为5.7%(14/244),不宁腿综合征主要发生在脑桥､基底神经节和(或)放射冠､丘脑､小脑等皮质下梗死患者中,且发生比例依次递减｡此外,脑干亦可能是卒中继发快速眼动期行为障碍的主要病灶区域｡陈健华等研究报道,脑干梗死患者快速眼动期行为障碍发生率为3.8%(1/26)｡Tang等对急性缺血性卒中患者睡眠障碍类型进行前瞻性队列研究,该研究共纳入119例急性缺血性卒中患者,卒中后3个月快速眼动期行为障碍发生率为10.9%(13例);119例患者中有27例为脑干梗死,快速眼动期行为障碍发生率为22.2%(6例);多因素Logistic回归分析显示,急性脑干梗死是快速眼动期行为障碍的重要预测因素(OR=3.686,95% CI:1.117~12.164,P= 0.032)｡由此可见,PSSDs表现形式多样,临床需采用多种诊断方法以全面评估卒中后患者的睡眠障碍类型｡

3 PSSDs患者信号分子变化

卒中可引发包括能量衰竭､兴奋性毒性和神经炎症等一系列事件｡正常生理条件下睡眠剥夺动物实验表明,睡眠对大脑能量代谢､神经递质活动和促炎性细胞因子的产生有根本影响｡临床上应用调节神经递质､炎症因子等信号分子药物可改善卒中患者睡眠,通过调控信号分子的方式调节睡眠有利于促进卒中患者神经功能的恢复｡信号分子作为神经环路中发挥关键性作用的信息因子,能够通过突触传递信息,激活细胞表面受体,触发细胞内信号转导途径在神经损伤后发挥神经保护作用｡

3.1 神经递质

卒中后,多种参与睡眠-觉醒周期调节的神经递质分泌受到影响｡一方面,卒中可导致局部神经元发生不可逆的损伤,神经支配大幅度减少,神经递质通路受到破坏,神经递质含量发生改变;另一方面,神经递质水平波动可影响睡眠模式,对卒中患者预后产生不利影响｡

3.1.1 单胺类神经递质:多巴胺与睡眠-觉醒周期相关｡正常水平的多巴胺可使觉醒次数保持相对平衡,确保高质量睡眠,多巴胺水平异常升高可使机体保持一种持续兴奋的状态,而致患者入睡困难｡多巴胺水平失调可增加感觉兴奋性,使患者出现肢体感觉异常､烦躁等症状,易致不宁腿综合征的发生｡5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)信号通路被阻断或5-HT水平降低可使神经系统处于兴奋状态,引起睡眠-觉醒周期功能障碍,表现为入睡困难或睡眠周期紊乱｡临床研究表明,PSSDs患者血清中5-HT､去甲肾上腺素水平均低于无PSSDs者[5-HT:(248±90)ng/L比(422±48)ng/L,去甲肾上腺素:(147±50)ng/L比(270±46)ng/L;均P<0.01];Spearman相关性分析结果显示,急性缺血性卒中患者睡眠障碍严重程度与5-HT､去甲肾上腺素水平均呈负相关(r值分别为-0.902､-0.942;均P<0.01);多因素Logistic回归分析结果显示,血清5-HT､去甲肾上腺素水平升高是急性缺血性PSSDs的独立保护因素(5-HT: OR=0.978,95%CI:0.961 ~ 0.994,P= 0.008;去甲肾上腺素: OR=0.936,95% CI:0.894~0.981,P=0.005)｡动物实验表明,与空白组相比,脑缺血后失眠血亏阴虚证大鼠下丘脑与血浆中多巴胺水平均升高,而5-HT水平下降(均P<0.05)｡双侧颈总动脉闭塞时间延长可降低皮质､纹状体和小脑的多巴胺能活性,使海马区多巴胺能活性增强,提示多巴胺可能与脑缺血后的神经保护相关｡研究显示,色氨酸羟化酶2可控制神经元中5-HT的生物合成｡有研究将呼吸暂停定义为气流停止时长≥相邻正常呼吸周期时长的150%,与野生型小鼠相比,色氨酸羟化酶2基因敲除小鼠(遗传性5-HT耗竭的小鼠)中枢性呼吸暂停发生指数(每小时呼吸暂停发作次数)升高(P=0.001),呼吸暂停持续时间指数(呼吸暂停持续时间除以其检测前即刻测量的呼吸周期平均值)延长(P=0.01),与觉醒相关的呼吸暂停事件(呼吸暂停被觉醒终止或在呼吸暂停结束后立即觉醒)占总呼吸暂停事件的百分比降低(P<0.01),表明5-HT的缺失与呼吸暂停事件增加有关｡因此,单胺类神经递质在PSSDs中发挥重要作用,使用药物调节其水平回归正常可能为PSSDs提供潜在的治疗策略｡

3.1.2 氨基酸类神经递质:γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是与睡眠相关的抑制性氨基酸类神经递质,通过GABAA和GABAB受体发挥作用｡Zhu等针对血浆中氨基酸类神经递质水平与卒中预后关系进行了一项多中心随机临床试验,共纳入3486例缺血性卒中患者,采用mRS评分评估发病后3个月患者的预后(mRS评分3~6分为不良预后),结果显示,血浆中谷氨酸､天冬氨酸和GABA的增加以及甘氨酸的降低与缺血性卒中后的不良预后相关(OR值分别为2.04､2.03､1.35､0.54;均P<0.01),调节血浆中氨基酸神经递质可能是改善缺血性卒中患者预后的潜在干预靶点｡动物实验研究表明,甘氨酸可能通过核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)p65/低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF)1α信号通路抑制M1小胶质细胞发生极化,促进促炎性细胞因子分泌,从而间接地发挥神经保护作用｡摄入GABA 100mg/kg能使实验小鼠睡眠潜伏期缩短,总睡眠时间延长,快速眼动睡眠时间增加(均P<0.05)｡此外,唑吡坦作为GABAA阳性变构调节剂,能够通过增强GABA信号使接受唑吡坦(10mg/kg,6d)后大脑中动脉闭塞大鼠减轻睡眠碎片化(非快速眼动睡眠至觉醒状态的转换次数减少;P<0.05),增加睡眠深度(非快速眼动睡眠的δ波功率增加;P<0.05),从而调节睡眠-觉醒周期;其行为学实验结果显示,给药大鼠运动协调能力提升(P<0.05),可能与唑比坦上调缺血侧视交叉上核c-Fos表达进而促进神经功能恢复有关｡卒中后脑内环境和神经网络变化复杂,GABA等神经递质可能在卒中后不同阶段发挥不同作用,临床应结合具体情况加以分析｡

3.1.3 神经肽类神经递质:黑素浓集激素(melanin concentrating hormone, MCH)和食欲素可参与调节睡眠-觉醒周期,在神经系统疾病中的病理生理学作用及其机制备受关注｡临床研究表明,失眠患者(228例)食欲素A水平高于睡眠正常者[282例;(63.42±37.56)ng/L比(54.84±23.95)ng/L,P<0.05]｡采用食欲素/共济失调素3转基因(食欲素A基因敲除)小鼠建立大脑中动脉闭塞模型24､48h后,造模小鼠白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α水平均高于野生型小鼠(均P<0.05),提示食欲素A可能通过介导抑制缺血性损伤后炎症反应发挥神经保护作用｡有研究报道,在脑缺血-再灌注大鼠中未观察到下丘脑神经元的直接损伤,但非缺血侧食欲素A表达低于缺血侧,食欲素A可能参与脑缺血-再灌注的病理生理机制｡与注射等渗盐水的脑缺血大鼠相比,注射食欲素A脑缺血大鼠的脑梗死面积更低[(106.70±20.52)mm²比(210.77±28.48)mm²,P<0.05]｡另一项实验结果显示,脑出血大鼠脑室注射食欲素A(30μg/kg)可改善神经功能预后,减轻脑水肿及神经元凋亡,轻链3B-Ⅱ与轻链3B-Ⅰ的比例降低,p62水平增加(均P<0.01),提示食欲素A可能通过抑制自噬发挥神经保护作用｡

既往研究表明,激活神经元中的MCH有助于维持或延长快速眼动期,老年PSSDs患者脑脊液和血清中MCH水平降低,可影响记忆功能的恢复与预后｡食欲素过表达与MCH过表达可恢复谷氨酸的摄取,增加GABA的表达,进而逆转缺血性卒中所致的总睡眠时间和快速眼动睡眠频率减少､入睡后醒来次数增加､快速眼动睡眠潜伏期缩短等睡眠障碍现象,食欲素､MCH可能通过降低自噬相关蛋白LC3和BECLIN-1的表达,使p62表达增加从而改善神经功能和睡眠障碍｡由此可见,食欲素和MCH对缺血性卒中具有保护作用,可能是缺血性卒中临床治疗靶点｡

3.2 神经内分泌激素

褪黑素作为昼夜节律内源性标志物之一可调节人体的昼夜节律性睡眠-觉醒周期｡研究报道,下丘脑无病变的急性缺血性卒中患者24h内12个时间点的褪黑素浓度均低于正常对照组[(18.2±8.5)ng/L比(47.8±4.1)ng/L,P<0.05],提示缺血性卒中可间接影响褪黑素水平进而使睡眠碎片化｡动物实验表明,褪黑素可增加丘脑梗死大鼠黑暗期活动行为,减少光照期的活动,表明外源性褪黑素能够改善夜间活动大鼠的昼夜节律｡缺血亚急性期大鼠补充褪黑素(10mg/kg,6d)后,其非快速眼动睡眠期和快速眼动期的转换减少,睡眠阶段持续时间增加,昼夜节律恢复正常,睡眠碎片化减轻,并且褪黑素大鼠的脑梗死体积降低,神经元变性数量减少,大鼠神经功能得以改善｡另有研究表明,外源性褪黑素(10mg/kg)对大脑中动脉闭塞诱导的局灶性脑缺血小鼠模型的神经保护作用也可能与沉默信息调节因子1激活,改善p53和NF-κB的乙酰化,增加促凋亡因子B细胞淋巴瘤/白血病2相关X蛋白,下调抗凋亡因子B细胞淋巴瘤/白血病2有关;也可能通过上调线粒体膜电位,升高线粒体复合物Ⅰ､细胞色素C的活性,降低活性氧水平,及清除自由基发挥作用｡褪黑素具有抗氧化作用,可通过上调脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶B/环磷腺苷效应元件结合蛋白通路来调控神经递质水平､抑制氧化应激反应进而改善睡眠｡褪黑素可通过与受体MT1和MT2结合激活GABA合成酶,使GABA含量增多从而参与睡眠-觉醒周期的调节｡由此可见,卒中患者体内褪黑素水平下降可致睡眠质量降低,而额外补充褪黑素可能通过激活沉默信息调节因子1､保护线粒体､抗氧化应激等通路发挥神经保护作用,进而提升睡眠质量｡

3.3 炎症因子

卒中引起的神经炎症可能是睡眠障碍的潜在诱因｡IL-6是缺血性卒中后脑组织损伤的炎症标志物之一,主要由缺血后损伤脑组织的神经元､小胶质细胞､星形胶质细胞和内皮细胞共同分泌释放,其水平上调通常被认为是不良预后的重要因素｡研究表明,急性缺血性卒中合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者(21例)的血清中IL-6水平升高,且IL-6水平与睡眠呼吸暂停严重程度呈正相关(ρ=0.37,P=0.02)｡研究表明,PSSDs患者血清中肿瘤坏死因子α､C反应蛋白､IL-17､IL-1β等炎症指标较健康者升高,可能与卒中患者脑组织损伤后,炎症因子水平升高,使睡眠-觉醒中枢系统发生紊乱,从而引发睡眠障碍有关｡此外,卒中后睡眠呼吸障碍会导致患者血氧饱和度降低,反复出现的缺氧-复氧现象可选择性激活HIF-1介导的促炎转录因子NF-κB,进而上调包括IL-6在内的多种促炎因子表达｡近期一项研究结果显示,卒中后睡眠呼吸障碍患者中炎症CXC趋化因子配体10与血管生成素1水平存在性别差异,男性合并白质高信号患者CXC趋化因子配体10水平升高(P<0.01),血管生成素1水平显著降低(P<0.05),提示CXC趋化因子配体10与血管生成素1为卒中后睡眠呼吸障碍的潜在血浆生物标志物,可进一步探究血管炎症与内皮完整性与PSSDs的关系｡

多项研究通过不同方法构建卒中后失眠动物模型以揭示卒中后失眠的相关机制及肿瘤坏死因子α､IL-6､IL-1β等炎症因子在其中的作用｡双侧颈总动脉闭塞模型大鼠的Capase-3活性上调,IL-1β､丙二醛水平升高,而给予80mg/kg的莫达非尼(一种通过调控神经递质､炎症因子水平改善睡眠障碍的药物)可使磷酸化NF-κB与总NF-κB表达水平的比值降低(均P<0.05),模型大鼠的神经功能改善,表明莫达非尼对卒中大鼠神经功能的改善可能与NF-κB有关｡对大脑中动脉闭塞缺血性卒中模型大鼠注射氯苯丙氨酸混悬液制备卒中后失眠模型,观察到与正常大鼠相比,模型组大鼠的总睡眠时间､快速眼动､慢波睡眠时间明显降低,NF-κB mRNA､核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3(nucleotide - binding domain  leucine - rich repeat and pyrin  domain - containing receptor 3, NLRP3)信使核糖核酸和NF-κB蛋白､NLRP3蛋白表达明显升高(均P<0.05),表明卒中后失眠的机制可能与NF-κB､NLRP3基因与蛋白表达上调进而激活NF-κB/NLRP3通路有关｡此外,卒中后失眠大鼠磷脂酰肌醇3激酶与蛋白激酶B的信使核糖核酸及蛋白表达均升高,提示磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路激活致肿瘤坏死因子α､IL-1β和IL-6水平升高可能与卒中后失眠有关｡

4 不足与展望

睡眠障碍作为卒中后常见并发症,在临床实践中的重要性日益凸显,但仍受到研究方法与实验模型的约束,使得对PSSDs的进一步研究受到一定的阻碍｡目前对PSSDs的探究大多集中于小样本的临床问卷调查,缺乏大样本的病例证据,且多数研究未将睡眠障碍史纳入受试者的排除标准,未明确区分卒中伴随睡眠障碍与PSSDs｡少数研究采用复合动物模型(双侧颈总动脉结扎+小平台水环境法睡眠剥夺､双侧颈总动脉结扎+氯苯丙氨酸)构建卒中后失眠模型,采用慢性间歇性低氧结合大脑中动脉闭塞构建阻塞性呼吸暂停合并急性缺血性卒中大鼠模型｡尽管这些模型与PSSDs患者的症状相似,但仍具有一定局限性,且构建卒中后不宁腿综合征､卒中后快速眼动期睡眠障碍等动物模型鲜有研究报道,因此,PSSDs发生发展机制仍有待于进一步探讨｡

综上所述,卒中可引发或加重睡眠障碍并对卒中患者认知功能和生活质量产生一定的影响｡睡眠模式改变对卒中后患者神经功能恢复､日常生活能力以及长期生活质量的影响仍需进一步探究｡神经递质､炎症因子等信号分子在PSSDs患者调节睡眠-觉醒周期及介导炎症反应等方面发挥重要作用,未来可运用多导睡眠图､神经影像学及分子生物学等相关先进理论及技术探究不同脑区(如脑干､基底节区等)损伤与睡眠障碍类型的关系,进一步探索多巴胺､5-HT､去甲肾上腺素等神经递质的变化对睡眠模式和睡眠质量的影响｡NF-κB等在卒中后炎症反应和细胞损伤中具有重要作用,未来可深入探讨其对PSSDs的具体作用及其在睡眠-觉醒周期中的调节机制｡