摘 要 原发性辅酶Q10缺乏症属于常染色体隐性遗传病，由辅酶Q10生物合成过程中关键酶的编码基因发生突变导致。本文首次报道辅酶Q8A（coenzyme Q8A, COQ8A）基因一种新的杂合变异导致的原发性辅酶Q10缺乏症。患者为26岁男性，以缓慢起病的共济失调、运动不耐受、震颤以及癫痫发作为主要表现，诊断原发性辅酶Q10缺乏症，全外显子基因测序结果示COQ8A基因复合杂合突变[NM_020247.5:exon8:c.1009G>A(p.A337T)和NM_020247.5:exon8:c.1078delC(p.Q360Sfs*20)]，予以补充辅酶Q10后症状有所改善。该病例提示当患者出现共济失调、运动障碍，尤其伴癫痫或认知功能障碍时，应排查可治性的原发性辅酶Q10缺乏症。

关键词 

COQ8A基因突变；原发性辅酶Q10缺乏症；共济失调；癫痫发作；常染色体隐形遗传病

原发性辅酶Q10缺乏症4型（primary coenzyme Q10 deficiency-4, COQ10D4）是由辅酶Q8A（coenzyme Q8A, COQ8A）基因突变导致的常染色体隐性遗传病，为可治性疾病。该疾病临床表现具有高度的异质性，主要表现为进行性步态共济失调、运动障碍，甚至可伴有认知功能障碍及癫痫等。本文报告1例由COQ8A新的基因位点突变所致原发性辅酶Q10缺乏症。本研究根据《赫尔辛基宣言》进行，并得到成都医学院第一附属医院伦理委员会的批准（编号：LXKY00130）。

1 临床资料

患者，男，26岁，汉，未婚。因“间断四肢抽搐伴意识障碍3 h”收入成都医学院第一附属医院治疗。患者清晨睡眠中被发现双上肢强直、双下肢抽搐，双眼上翻，无牙关紧闭、大小便失禁及偏侧肢体瘫痪，持续5 min左右抽搐症状缓解，10 min左右意识逐渐恢复，数分钟后再次出现抽搐，症状同前，共发生3次。120院前处置予以静脉推注“地西泮注射液”对症治疗后，抽搐未再发作，遗留意识模糊。既往史：10岁左右开始出现运动不耐受，对比同龄人运动明显减少，言语减慢，稍含糊，伴停顿，近5年逐渐间断出现头部不自主震颤及双手意向性震颤，紧张时明显，未诊治。家族史：父母体健（非近亲结婚），另外一个孩子（其兄长）半岁时夭折（具体不详）。个人史无特殊。入院查体：生命体征平稳，神志清楚，语速较慢、偶有结巴，余脑神经查体未见异常，四肢肌力5级，肌张力适中，四肢腱反射正常，双侧指鼻试验欠稳准，跟膝胫试验尚可，偶有双上肢活动性震颤，偶有头部及肢体震颤，紧张时加重，双侧病理征阴性，颈软，克氏征阴性。辅助检查：共济失调评估和评级量表（scale for the assessment and rating of ataxia，SARA）评分4分（步态1分，站姿1分，指鼻试验1分，构音不良1分），蒙特利尔认知评估量表28分，简易智能精神状态检查量表28分，焦虑抑郁自评量表正常。颅脑MRI可见小脑萎缩，见图1。视频脑电图监测未见明显异常。胸部CT、心脏彩超、心电图未见异常。肌红蛋白420.90 μg/L（参考值：<110 μg/L），肌酸激酶724 U/L（参考值：≤200 U/L），血清乳酸、血常规、肝肾功能、甲状腺功能、铜蓝蛋白、维生素B₁₂、输血全套均正常，脑脊液检查正常。考虑患者少年起病、存在癫痫发作及隐匿进展的共济失调症状，遂完善全外显子基因测序，结果示COQ8A基因存在复合杂合突变，分别为NM_020247.5:exon8:c.1009G>A(p.A337T)（来自父亲）和NM_020247.5:exon8:c.1078delC(p.Q360Sfs*20)（来自母亲），根据美国医学遗传学与基因组学学会（the American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）评级，前者突变为PM2_P+PP3_M（临床意义未明），后者为PVS1+PM2_P（可能致病性）。家系图见图2，基因测序峰图分别见图3。

图1   患者颅脑MRI检查 　小脑轻度萎缩，红色箭头所示。A~D为横断位图，E~H为矢状位图，A、B为T₁加权成像，C、D为T₂加权成像。Fig.1   Brain MRI examination of the patient’s brain

图2   患者家系图 　■为先证患者。□为男性，○为女性，x为已死亡。Fig.2   Pedigree chart of the patient

图3   测序峰图 A. c.1009G>A(p.A337T)；B. c. 1078delC(p.Q360Sfs*20)。Fig.3   Sequencing peak map

考虑诊断原发性辅酶Q10缺乏症。停用抗癫痫药物，补充辅酶Q10治疗，100 mg/次、3次/d。1年后随访，患者头部震颤较前减轻，未再出现癫痫发作，运动耐量改善不明显，SARA评分3分（步态1分，站姿0分，指鼻试验1分，构音不良1分）。

2 讨论

辅酶Q10是人类线粒体氧化磷酸化系统中的重要辅因子，其生物合成是多种酶促反应参与的复杂过程，如果其合成酶的编码基因发生缺陷，可导致辅酶Q10合成下降，进而影响线粒体功能，引起一系列临床表现。若突变基因直接参与辅酶Q10生物合成，为原发性辅酶Q10缺乏症。原发性辅酶Q10缺乏症自1989年首次报告至今，已发现11个突变基因，分别为PDSS1、PDSS2、COQ2、COQ4、COQ5、COQ6、COQ7、COQ8A（ADCK3/CABC1）、COQ8B（ADCK4）、COQ9和HPDL^[1-3]。

COQ10D4也称为COQ8A共济失调、常染色体隐性遗传性小脑性共济失调2型（autosomal recessive cerebellar ataxia type 2，ARCA2）和脊髓小脑性共济失调-9（spinocerebellar ataxia-9，SCAR9），于2004年首次报告^[4]。其流行情况尚不清楚，目前全球报道有100余例。发病年龄从婴儿到中年不等^[5]，50%的患者在6岁之前发病，所有患者在45岁之前出现症状^[6]。本文报告的患者10岁左右发病。

COQ10D4临床表现具有高度的异质性，主要累及小脑和骨骼肌，而肾脏相对不受影响^[7]。常见的临床表现是进行性步态共济失调^[8]和运动障碍^[6]。这可能与COQ8A在浦肯野细胞中高表达相关^[9]。部分患者可出现癫痫发作、类中风发作、认知功能障碍、眼球受累、视力下降、感音神经性听力损失、抑郁症和弓形足^[6]。早发型儿童患者通常伴有认知功能障碍^[10]。而青少年患者常出现癫痫和运动不耐受^[11]。本例患者认知功能相对正常，具有小脑性共济失调、运动不耐受及癫痫发作的临床症状，症状较典型。

肌肉活检中测定辅酶Q10水平是辅酶Q10缺乏症的金标准^[5]，常规实验室检查可能检测到乳酸和肌酸激酶水平升高，辅酶Q10下降。部分患者可伴有低磷血症^[12]。同时影像学检查中，小脑萎缩几乎是一个普遍的现象，2020年TRASCHÜTZ等^[6]发现约94%（51/54）的患者存在小脑萎缩，但疾病早期可能表现不明显。疾病严重时可伴有全脑萎缩^[8]，部分患者可伴有胸腰椎侧弯^[5]。本例患者颅脑影像存在轻度小脑萎缩，肌红蛋白及肌酸激酶升高，不排除癫痫发作时肌肉损伤导致。遗憾的是，本例患者未进行辅酶Q10水平检测，且拒绝肌肉活检。通过检测COQ8A基因来确定致病变异来源，本例患者检查测出NM_020247.5:exon8:c.1009G>A(p.A337T)和NM_020247.5:exon8:c.1078delC(p.Q360Sfs*20)，均为首次发现，本病例补充了COQ8A基因变异位点。

对COQ10D4较为公认的治疗方案主要是补充辅酶Q10。补充后可以恢复浦肯野细胞形态、线粒体功能障碍和钙稳态^[9]。然而，不同患者的治疗效果差别很大。两项研究显示分别有11例（50%）和13例（43%）患者补充辅酶Q10后症状有好转^[6,13]。辅酶Q10的剂量范围为5~3000 mg/（kg·d）^[5]。同多数线粒体疾病一样，COQ10D4患者需避免使用丙戊酸钠^[11]。本例患者停用丙戊酸钠后未再出现癫痫发作，且补充辅酶Q10后，SARA评分下降1分，证明补充辅酶Q10有效，但仍需长时间随访观察。

本文首次报道COQ8A基因一种新的杂合变异所导致的原发性辅酶Q10缺乏症，该患者具有显著的临床特征，包括共济失调、头部震颤、运动不耐受和癫痫发作。

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【引用格式】朱姝，余凯，邹显巍. COQ8A基因突变所致原发性辅酶Q10缺乏症1例[J]. 中国神经精神疾病杂志，2024，50（10）：605-607.

【Cite this article】ZHU S ，YU K，ZOU X W.Case report of primary coenzyme Q10 deficiency caused by COQ8A gene mutation[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2024，50(10）：605-607.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.010.007