Nat Med：2025年影响医学发展的11项临床试验
时间：2025-01-06 21:13:36 热度：37.1℃ 作者：网络
2024 年的大赢家是重磅减肥药索马鲁肽（诺和诺德的 Wegovy）和替泽帕肽（礼来公司的 Zepbound）背后的制药公司。随着其他生物技术和制药公司纷纷进入减肥市场，肥胖症必将成为 2025 年的重点。在这种兴奋的氛围中，很难预测还有哪些发现会引起生物医学行业的关注。
近日，Nature Medicine特别策划了一期专题，邀请了医学界众多权威专家，共同展望并分享了他们认为将在2025年对全球医学领域产生深远影响的11项关键性临床试验。
1、ION-717基因疗法：攻克朊病毒病的曙光
Sonia Vallabh：我发现自己有死于遗传性朊病毒病的风险，于是我从律师岗位转而从事生物医学研究。朊病毒病并非极为罕见，每 6,000 人中就有 1 人因此丧命，但这种疾病确实很罕见。我帮助建立了临床前概念验证，并开展了 1/2 期试验，以评估鞘内注射 ION-717 对朊病毒病患者的安全性、耐受性和药代动力学。
ION-717 是由 Ionis Pharmaceuticals 开发的一种研究性反义寡核苷酸，旨在抑制朊病毒蛋白的产生。截至目前，全球有 16 个 ION-717 临床试验点。这项试验的报名非常快，因为这是一个非常活跃的社区，大家会踊跃参加。我认为我的工作是呼吁对各种神经退行性疾病进行早期治疗，因为越早治疗，就越能保护大脑功能。我们可能会在 2025 年底看到第一批数据。
Sonia Vallabh 是美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的高级小组负责人。
2、精准健康营养：个性化饮食的未来
Leanne Redman：人们对食物和饮食的健康益处存在很大差异。传统的饮食干预研究方法（将饮食 A 与饮食 B 或 C 进行比较）为美国饮食指南提供了信息，尽管此类试验通常研究饮食对人群中小群体的影响（不涉及成年人的年龄、性别和社会经济阶层）。根据饮食对整个群体的有效性制定指南会忽略那些出于某种原因从该饮食中获得的健康益处较小或较大的人。美国国立卫生研究院资助的精准健康营养项目（与 All of Us 研究计划合作）旨在探索导致人们对相同食物反应不同的因素。
该项目将研究 8,000 多名成年人，几乎没有排除标准，研究内容包括他们通常服用的药物和健康状况，旨在扩大当前营养指南的覆盖范围。在绘制出一个人的日常饮食、遗传、微生物组、生活习惯以及医疗和健康史如何影响他们对膳食测试的反应之后，科学家将利用这些信息预测他们在 2 周后对三种饮食模式的反应。由于这三种饮食模式在碳水化合物、脂肪、蛋白质、水果和蔬菜、纤维、坚果、鱼、乳制品以及加工和未加工食品的数量和类型上有所不同，因此科学家将依靠先进的统计模型和机器学习，首先确定与饮食反应最相关的因素或个人层面的特征，然后预测那些可能对人们有益的食物和饮食模式。所有数据收集将于 2026 年夏季完成。我们预计论文将在 2025 年初首次提供这些数据。
Leanne Redman 是美国路易斯安那州立大学系统彭宁顿生物医学研究中心的生理学家，路易斯安那州巴吞鲁日。
3、CBD与精神病治疗
Philip McGuire：我领导了一项名为“早期精神病的分层和治疗”（STEP）的研究，该研究使用一种大麻二酚（CBD）产品（大麻植物的一种成分），该产品已被批准用于治疗严重癫痫。STEP 包括三项临床试验，涉及 11 个国家的 30 个地点。这些试验将评估大约 1,000 名精神病患者在使用 CBD 治疗之前和之后的情况，使用一系列神经成像技术，如磁共振成像和光谱学，以阐明 CBD 的作用方式。该研究还使用临床、数字、认知、神经成像和血液测量来尝试识别可用于预测治疗成功的生物标志物。
每项试验都包括处于不同精神病阶段的参与者。第一项试验涉及精神病风险较高的人，旨在测试 CBD 是否可以阻止他们发展为全面疾病。第二项试验涉及最近患上精神病的人，第三项试验涉及对治疗有抵抗力的人。 2025 年，我们将获得 CBD 在精神病方面的疗效、安全性和耐受性的首批结果。我们还希望这项研究能够阐明我们是否可以使用 CBD 预防精神疾病。
Philip McGuire 是牛津大学精神病学系的精神病学教授，也是英国牛津牛津健康 NHS 基金会的研发副主任。
4、 BEACON 试验：镰状细胞病的基因编辑疗法
David Liu：碱基编辑在体外和体内临床试验中都取得了成功，因此社区正在期待针对造血干细胞 (HSC) 的首个碱基编辑临床试验的结果。这些细胞对于治疗血液病至关重要，因为我们所有的血细胞，包括免疫细胞，最终都来自 HSC。
几年前，Beam Therapeutics 启动了 BEACON 试验，这是一项开放标签、单臂、多中心、1/2 期研究，评估自体碱基编辑 CD34+ HSC 和祖细胞 (BEAM-101) 对严重镰状细胞病患者的安全性和有效性。HSC 在体外进行碱基编辑，碱基编辑模仿了遗传性胎儿血红蛋白持续存在的人身上看到的单核苷酸多态性。这些编辑应该会增加胎儿血红蛋白的水平并改善症状。
患者在这次或任何临床试验中死亡都是非常令人难过的消息。白消安是一种用于在移植前在骨髓中创造空间的药物，是目前镰状细胞病的标准治疗方法之一。看来，在这次试验中死亡的患者死于肺损伤，这是白消安的已知副作用，而不是碱基编辑的后果。
抢在临床试验结果之前下结论永远是不明智的，但我希望临床碱基编辑能在 HSC 中发挥作用，因为还有其他三项碱基编辑临床试验已经取得了积极的临床结果。
David Liu 是 Merkin 医疗变革技术研究所所长、Broad 研究所副主任和美国马萨诸塞州剑桥哈佛大学自然科学教授。
5、“凉爽屋顶”：抵御高温的健康防线
Aditi Bunker：我们的团队在世界各地开展务实的现实试验，以测试各种气候变化适应干预措施，重点是改善人口健康以及环境和经济成果。我们目前正在研究的干预措施之一是使用“凉爽屋顶”，这是一种高反射性的屋顶涂层，通过反射太阳辐射并防止热量传递到建筑物中来帮助降低室内温度。这些屋顶易于实施且价格合理，并且具有立竿见影的效果，这使它们成为受极端高温影响的脆弱社区的理想选择，例如西非等地区的社区，那里的高温正在导致死亡和疾病。我们正在与当地社区合作，雇用和培训当地人为社区成员实施凉爽屋顶。
我们在西非布基纳法索的试验包括来自 25 个村庄的 600 个家庭的 1,200 名参与者；该试验最近结束，我们正在分析结果。我们随机分配了接受或不接受凉爽屋顶的家庭，并跟踪了两年的结果，重点关注心率作为主要指标，因为它对热暴露很敏感。我们测量的次要结果包括血压、体温、血糖、脱水和压力。我们还探讨了心理健康、睡眠质量甚至性别暴力，因为高温对人们的健康有广泛的影响。
目标是确定凉爽屋顶干预与人类健康的改善之间是否存在因果关系。通过使用客观指标（例如生物标志物数据）和参与者报告体验的主观指标，我们旨在全面了解高温如何影响健康，以及此类干预措施如何减轻这些影响。这项试验将帮助我们确定这些干预措施是否应在当地扩大。我们相信这项工作有可能改善世界上一些受高温影响最严重的地区人民的生活。
Aditi Bunker 是一位流行病学家，负责协调德国海德堡大学气候变化与健康干预工作组。
6、前列腺癌的Lu-177放射性配体治疗：PSMAddition
Oliver Sartor：使用镥-177 治疗前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 表达细胞的想法可以追溯到 15 年前，但该领域真正的进展是最近才开始的。在诺华收购专注于放射性配体疗法的生物制药公司 Endocyte 后，事情才真正开始有了进展。随着美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准 Lu177-PSMA-617 疗法（市售商品名为 Pluvicto）用于治疗已接受雄激素受体途径抑制剂和紫杉烷类化疗治疗的 PSMA 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 成年患者，人们大力支持将镥-177 疗法提前用于前列腺癌的治疗模式。有几项试验正在探索这一点，例如 PSMAfore，它招募了未接受化疗的 mCRPC 患者；我在 2023 年欧洲肿瘤内科学会大会上介绍了这项试验。目前，该药物正在接受 FDA 的审批，预计 2025 年将做出决定。如果获得批准，Pluvicto 将进入更早的治疗领域，而不仅仅是在化疗后使用，就像 Pluvicto 获得 FDA 批准的 VISION 试验一样。
PSMAddition 试验由我和康奈尔大学的肿瘤学家 Scott Tagawa 设计，该试验在 1,126 名未经治疗或仅接受最低限度治疗的 PSMA 阳性转移性激素敏感性前列腺癌患者中比较了 Lu177-PSMA-617 加标准治疗与单独标准治疗的治疗效果（其中癌症已扩散到前列腺以外，但仍可通过激素疗法治疗）。激素疗法可能会改变 PSMA 的表达和放射敏感性，这可能会影响 Lu177-PSMA-617 的疗效。主要终点是放射学无进展生存期。主要影响将是 Lu177-PSMA-617 是否获得 FDA 批准用于治疗激素敏感患者。这可能会改变全球数十万前列腺癌患者的治疗格局。然而，Pluvicto 的价格很高，这可能会限制其在全球的供应。
Oliver Sartor 是美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所肿瘤科肿瘤内科的肿瘤内科医生。
7、聊天机器人——宫颈癌筛查的数字化创新
Farida Selmouni：法国已将 30-65 岁未在诊所接受筛查的女性自行采样人乳头瘤病毒 (HPV) 纳入其全国宫颈筛查计划，但研究表明，这些女性中只有不到 20% 参与了这项计划。为了解决这个问题，我的团队开发了基于网络的工具，旨在鼓励女性，特别是教育程度较低和来自贫困地区的女性，在家中进行自我检测。筛查计划的高参与率非常重要，以降低宫颈癌的发病率和死亡率。
我们的多语言决策辅助工具专为受教育程度较低的女性设计，可通过基于人工智能的聊天机器人通过多种智能手机渠道访问。我们对女性进行了定性研究，以评估她们的知识并确定她们在宫颈癌和智能手机使用方面的需求，并与医疗保健专业人员一起收集开发教育工具的建议。在此研究的基础上，改进了聊天机器人的第一个原型，并向研究参与者和医疗保健专业人员展示，以获得他们的改进反馈。
结果表明，女性对这款聊天机器人很满意，并发现它能快速准确地回答她们的问题。一项随机对照试验正在进行中，预计将于 2025 年结束，旨在评估聊天机器人在提高女性参与基于 HPV 检测的宫颈癌筛查护理途径方面的有效性。
Farida Selmouni 是法国里昂国际癌症研究机构的科学家。
8、mSELY研究：青少年心理健康的数字干预
Keng‑Yen Huang：肯尼亚等中低收入国家的青少年面临着发展、性和生殖健康方面的挑战，包括遭受多维暴力。筛查和赋能青少年生活的移动健康工具包 (mSELY) 研究将通过研究数字工具包对青少年及其父母的有效性来解决肯尼亚青少年心理健康障碍的负担。
青少年版旨在帮助他们在与青少年同龄人联系的同时自我评估和管理自己的心理健康需求。家长版旨在帮助他们学习心理健康策略并提供更好的育儿资源。这项研究将有助于在与肯尼亚众多社区组织进行的随机对照试验中阐明这些数字干预措施的有效性。
我们正在探究导致行为暴力的根本原因，其中很大一部分是由于缺乏自信和缺乏解决问题的技能。为了帮助参与者了解自己的个人发展，我们将数据返回给他们，以便他们更加了解需要关注的各个领域。我们还希望父母的数字工具能够强化父母需要与孩子进行公开交流的事实。
Keng‑Yen Huang 是美国纽约州纽约市纽约大学医学院人口健康和儿童及青少年精神病学副教授。
9、MyPeBS：乳腺癌精准筛查
Suzette Delaloge：“我的个人乳腺癌筛查”（MyPeBS）试验通过从一刀切的方法转向更加个性化、基于风险的策略，解决了乳腺癌筛查的一个重大空白。目前，筛查主要基于年龄，在大多数国家通常从 50 岁开始，但这种方法有局限性。乳腺癌筛查仅将死亡率降低了约 20%，过度诊断和不必要的治疗率很高。
每位女性都有自己患乳腺癌的风险，这取决于许多因素，例如遗传、生活方式或激素暴露。更加个性化的方法可以调整进入筛查计划的年龄，并确定女性是否需要更频繁或更少的筛查。对于高风险女性，可以引入更密集的风险降低措施，而低风险女性可能会受益于更少的乳房 X 线检查，从而减少不必要检查带来的危害。
据我们所知，我们的试验是同类研究中规模最大的全球研究，在六个国家开展，有超过 53,000 名女性参与。这项随机对照研究将比较两组女性：一组将遵循目前的标准乳房筛查；另一组将遵循个性化的基于风险的筛查策略。一半的参与者将通过唾液样本接受 DNA 检测。我们将使用来自乳腺癌筛查联盟的多基因风险评分，结合其他风险因素，如家族史和乳房密度。这种方法使我们能够高精度地评估风险，尽管我们注意到挑战，特别是在种族多样性方面以及这些工具在不同人群中的表现如何。试验的主要终点是 4 年内 2 期或更高阶段乳腺癌的发病率。
如果试验表明基于风险的筛查与标准筛查一样好或优于标准筛查，它可能会彻底改变乳腺癌预防。我们预计这种方法可以改善高风险女性的结果，同时将低风险女性的不必要伤害降至最低。
Suzette Delaloge 是一名乳腺癌专家，也是法国维尔瑞夫古斯塔夫鲁西研究所癌症医学系的肿瘤医学副教授。
10、ALIMUS：家庭园艺与健康营养咨询
Ina Danquah：ALIMUS 是一项多中心、集群随机对照试验，在肯尼亚东南部和布基纳法索农村地区进行，旨在解决气候变化对营养的影响（I. Mank 等人，试验 23，449；2022），特别是对依赖玉米、小麦和高粱等主食作物的人群。由于气候变化，这些作物越来越受到锌、铁、硒和蛋白质等营养素含量降低的影响。这种营养素的减少对 5 岁以下儿童和育龄妇女构成了特别威胁。
ALIMUS 项目侧重于家庭园艺与营养和健康咨询相结合。目标是增加饮食多样性，以抵消主食作物的营养损失。两国的家庭都被鼓励在家附近种植蔬菜和水果。这些花园的设计参考了当地人的意见，他们表达了对特定作物的偏好，例如红薯和速生水果。值得注意的是，园丁们只使用有机方法，避免使用化学肥料和杀虫剂。
试验于 2020 年开始，但因 COVID-19 大流行而被推迟，基线数据于 2021 年收集。该项目目前已进入最后阶段，涉及每个国家的 300 个干预家庭和 300 个对照家庭。测量的主要结果是儿童的身高年龄分数，因为它是营养状况的长期指标。我们考虑了其他指标，例如体重身高，但得出结论，身高年龄将提供有关干预对整体营养影响的最可靠数据。
预计结果将在 2025 年中期公布，我们希望研究结果将为解决营养不良问题的未来战略提供参考，特别是在气候变化情景下。如果成功，该模型可以在面临类似气候相关挑战的地区更广泛地应用。该项目还旨在将其方法整合到当地卫生和农业部的日常实践中，确保试验后的可持续性。
伊娜·丹夸 (Ina Danquah) 是德国波恩大学专攻流行病学的营养科学家。
11、GuessWhat：手机游戏治疗自闭症
Dennis P. Wall：美国约有 17% 的 3-17 岁未成年人被诊断患有发育或精神疾病。由于农村地区和少数族裔人口的诊断不足，实际患病率可能更高。
自闭症儿童在社交沟通和兴趣受限方面存在困难，但这种困难可以通过早期干预来克服。我们设计了一款手机游戏，它可供各种受众广泛使用，并能有效地提供治疗，增加社交眼神接触、动机和注意力，同时减少兴趣受限和焦虑。
这款游戏在照顾者和孩子之间形成了强大的社交同步，有望减轻父母的压力，同时消除对孩子的社会融合产生负面影响的自闭症症状。重要的是，它在游戏过程中收集数据，可以跟踪进度，训练旨在理解自闭症信号的人工智能工具，并个性化体验，以增加参与度和影响力。为了测试这款游戏，我们招募了 2-8 岁的自闭症儿童参加临床试验。
Dennis P. Wall 是美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学医学院儿科和生物医学数据科学教授。
这些临床试验不仅展现了医学研究的最新进展，更为人类健康带来了前所未有的机遇与挑战。随着科技的不断进步，我们有理由相信，未来的医学将更加个性化、精准，为人类健康保驾护航。
原始出处：
Webster, P., Healey, N. Eleven clinical trials that will shape medicine in 2025. Nat Med 30, 3384–3388 (2024). doi:10.1038/s41591-024-03383-y
