摘要

脑深部电刺激术（DBS）已经成为治疗帕金森病（PD）等神经系统变性疾病的一种成熟技术。该技术通过植入电极直接刺激特定的基底神经节核团，显著改善PD患者的临床症状，但其生理作用机制尚未完全阐明。眼球运动的控制机制涉及大脑皮质和基底神经节，与DBS的目标靶向网络存在广泛的重叠，但目前将DBS与眼球运动分析相结合的研究相对较少。本文旨在探讨DBS与眼球运动控制之间的相互作用机制，深入理解DBS对眼动功能的影响，这对于优化刺激参数、提高治疗效果具有重要意义。此外，该研究为揭示DBS的作用机制及PD的病理生理学提供了新的视角。

脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）通过在大脑特定区域植入电极，释放控制性电流脉冲，精准作用于基底神经节核团，以改善运动症状。基底神经节作为调节运动控制、认知功能和情感反应的核心脑区，通过其复杂的神经回路和多巴胺信号，精细调控运动启动与抑制、决策、学习和情绪表达。尽管DBS在PD的临床治疗中显示出显著效果，但其确切的生理作用机制尚未完全阐明。传统观点认为DBS通过“生理性消融”作用，即抑制帕金森病（Parkinson disease，PD）患者异常活动的丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）和苍白球内侧部（globus pallidus interna，GPi）。但越来越多研究表明，DBS的作用机制远不止于此，可能包括促进神经元轴突兴奋、破坏病理网络活动以及实现异常同步神经活动的去同步化等。这些机制共同作用，为DBS在PD治疗中提供了多层面的生理基础。DBS的实施基于病态大脑，缺乏与健康大脑的直接对比，使得揭示其作用机制变得更加复杂。眼球运动测量技术正日益成为揭示大脑如何控制视线方向的神经机制的重要工具，它提供了定量且客观的数据。在DBS中通常植入电极的大脑区域同样也是眼球运动控制回路的关键区域。DBS对眼球运动的影响可能为我们提供关键线索，以了解DBS的作用机制，以及受刺激的基底神经节部分的生理功能。本文对这一领域的研究进展进行综述。

1 DBS与眼球运动控制的机制

眼球运动主要分为两大类：一类是维持视网膜上视线稳定的眼动，如前庭-眼球反射和视动性眼动；另一类是转移视线至新目标的眼动，包括扫视、注视和平滑追踪。这些眼动的控制涉及大脑皮质和基底神经节，基底神经节在眼球运动控制中的作用主要与自主启动的自主眼跳相关，它们通过与大脑皮质、脑干和丘脑的广泛联系，参与调节眼球的自主和随意运动。特别是，基底神经节与上丘的连接在自发扫视和反射性扫视的产生中起着核心作用，额叶眼区（frontal eye field，FEF）、辅助眼区（supplementary eye field，SEF）、背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和顶叶视野投射到基底节区，然后基底节将这一输入传递给上丘，上丘是所有眼跳的最终共同路径。在PD患者中，基底节多巴胺能神经元的退化影响了眼球运动的控制，导致扫视潜伏期延长、扫视幅度减小、平滑追踪增益降低等障碍。

DBS对眼球运动的影响与其对基底节神经网络的调节作用密切相关。研究发现，通过术中微电极记录和单通道眼动图，发现STN、GPi和黑质网状部（substantia nigra pars reticulata，SNr）中约1/5的神经元对眼动有直接敏感性。研究表明，DBS可以改善PD患者的扫视运动，包括增加扫视幅度和缩短扫视潜伏期，这可能与DBS对基底节-上丘回路的直接影响有关。此外，DBS还可能通过影响大脑皮质和脑干的神经活动，间接调节眼球运动。

鉴于眼球运动控制的复杂性及其与DBS目标网络的密切关联，深入探究DBS对眼球运动的影响对于揭示DBS的作用机制具有重要意义。眼动与DBS的结合研究不仅拓宽了对基底神经节电刺激影响运动、感觉和认知系统生理效应的认识，而且为理解DBS的多层面作用提供了独特的视角。通过这种跨系统的分析，能够更全面地理解DBS在调节神经系统功能中的作用，进而优化其临床应用。

2 DBS对PD眼球运动的影响

DBS对眼动的影响取决于其对眼动控制网络的干扰或增强作用。特定的DBS刺激位置可能会同时影响多个眼动控制网络，从而产生广泛的影响。因此，DBS可能对多种形式的眼动表现产生影响

2.1  DBS对眼球扫视和反扫视运动的影响

DBS对PD患者的眼球运动影响主要体现在改善扫视运动上。研究揭示，STN-DBS能够显著提升PD患者的扫视潜伏期和准确性，并且这一改善与患者的运动症状好转（UPDRS Ⅲ评分显著相关）具有同步性，可能与DBS对基底节-上丘回路的直接刺激作用有关。通过调整基底节的神经活动模式，DBS缓解了PD患者因多巴胺能神经元退化而引起的眼球运动障碍。具体而言，一项研究报告指出，STN-DBS治疗使PD患者的扫视潜伏期平均缩短了22%，并且这一变化与患者运动功能的改善紧密相关。DBS治疗后，PD患者扫视幅度的增加可能预示着对基底节功能的恢复作用，STN-DBS可能比药物提供更稳定的视觉追踪性能改善，这可能与STN刺激对注意力网络的影响有关。Munoz等对比STN-DBS开启和关闭状态下的视觉引导性扫视表现，揭示了STN-DBS对PD患者眼球运动的积极影响。具体来说，STN-DBS能够改善扫视的增益（即扫视幅度与目标幅度的比值）、峰值速度和持续时间，这些都是评估眼球运动功能的关键指标。强调了STN-DBS对于改善PD患者日常生活中快速自动转移注意力和视线的能力的潜在重要性，改善的视觉运动控制可能减少由于视觉控制不良引起的副作用，如视觉扭曲和眩晕，这对于提高患者的生活质量和执行复杂任务的能力具有直接影响。这些发现表明，STN-DBS通过调节基底节神经网络，有效改善了PD患者的眼球运动功能。GPi-DBS同样能够减少扫视的潜伏期，但其效果与STN-DBS不完全相同。GPi-DBS可能通过影响从额叶到眼动回路的信息流来改善扫视功能。

DBS对眼球扫视运动的改善效果已得到明确证实，但其对反扫视任务的影响尚存争议，不同研究结果不一。在对比STN-DBS和GPi-DBS对扫视和反扫视功能影响的研究中，发现STN-DBS主要提升了反射性扫视的速度，而对于高级控制功能如反扫视的影响有限。与此相对，GPi-DBS不仅能改善反射性扫视，还能显著降低反扫视错误率，显示出其在恢复高级控制功能方面的积极作用。反扫视与扫视不同，它需要前额叶区域向动眼系统发送信号，以有效抑制反射性扫视反应，并触发相反方向的自愿扫视。研究提出了一种可能的机制：GPi-DBS可能通过逆行刺激纹状体-苍白球轴突，激活抑制性侧支，降低背景纹状体放电率，从而改善不同神经环路间的信息传递。这一发现暗示GPi-DBS可能部分逆转了PD患者前额叶控制功能的缺陷，为DBS改善PD患者的高级功能提供了直接证据。然而，也有研究提示，DBS可能会增加反扫视错误率，尤其是在患者未接受多巴胺替代治疗时，提示多巴胺替代治疗和STN-DBS之间存在相互作用：左旋多巴减少了STN-DBS对反扫视错误率的影响。Waldthaler等进一步研究了刺激靶点对反扫视的影响，研究发现STN-DBS对反应抑制的影响取决于激活组织体积与STN的非运动亚区的交集大小，以及激活组织区域与前额眼动控制网络区域（包括双侧额叶眼动区和右前扣带皮质）的结构连接性，激活区域在非运动STN亚区的比例越大，DBS引起的错误增加越多。

2.2  DBS对平滑追踪的影响

追踪移动物体时，维持物体图像在黄斑上的位置需要眼睛的平滑移动，同时尽量减少头部的转动。这一过程涉及皮质、小脑和脑干等多个脑区的协调。STN-DBS能够提高PD患者的平滑追踪增益，即追踪速度与目标速度的比率，并增强追踪速度的精准性。Nilsson等对9例接受STN-DBS手术的PD患者进行的眼动控制评估显示，DBS关闭时患者的平滑追踪增益降低，而DBS开启后增益接近正常值，追踪速度的准确性也得到提升。这表明基底神经节在调控平滑追踪眼动中扮演着关键角色，并揭示了DBS在改善平滑追踪功能障碍中的潜在效果。然而，关于DBS对平滑追踪眼动的影响，文献报告并不一致。在一项涉及14例STN-DBS患者的研究中，并未发现刺激对平滑追踪眼动有显著影响。对于GPi-DBS对平滑追踪的影响，目前的研究尚不充分。考虑到GPi通过丘脑向额叶眼动区（FEF）发送投射，这是负责平滑追踪控制的关键区域，有假设提出GPi-DBS可能通过刺激改变平滑追踪参数。这一假设需要进一步的科学研究来验证其有效性。

2.3  DBS对注视活动的影响

PD患者在维持稳定注视时，常遭遇一种特殊的眼动障碍——方波急跳，这是一种由快速向一侧的急跳和随后的返回急跳构成的快速、小幅度眼动。方波急跳的出现与疾病的严重程度及神经变性变化密切相关，其潜在机制可能是由于黑质网状部（SNr）对上丘的过度抑制减弱，导致额叶眼区（FEF）的预注视活动抑制减少，进而触发方波急跳。这种眼动特征在伴有步态冻结、转身障碍的PD患者中尤为显著。DBS已被证实能有效提高PD患者的注视稳定性，特别是STN-DBS能够减少方波急跳的频率，改善注视稳定性，尽管疗效在不同患者间存在差异，这主要取决于电刺激激活的STN区域的具体位置和范围。DBS还可能通过调整上丘的抑制状态和FEF的活动，减少微眼跳的发生，从而改善PD患者的眼动控制，使其时间模式更接近健康人的聚类和规律性。在转身动作中，PD患者表现出更频繁的注视急跳，并在眼-头-躯干协调方面与健康对照组存在显著差异。STN-DBS不仅改善了注视急跳的表现，还提升了转身性能，这体现在增加了转身时注视急跳和快速扫视的幅度和速度，并减少了完成转身所需的注视急跳和快速扫视数量。这些改善可能与DBS对眼动固定控制的调节作用有关，为PD患者在日常生活中的行动提供了便利。

综上所述，DBS对PD患者眼球运动的影响是复杂且多维的，涉及运动症状的改善、眼球运动准确性的提高以及微眼跳和平滑追踪的调节，表明DBS可能改善了对眼动功能的高级控制。这些影响不仅为PD治疗提供了重要的治疗指标，也为研究基底神经节与其他神经结构的相互作用提供了独特的机会。

3 眼球运动作为DBS潜在个体化程控标志物方面的应用前景

眼动研究在DBS程控指导中的重要性日益凸显。Munoz等比较了单侧和双侧STN-DBS的效果，揭示了左侧及双侧刺激对改善向右扫视参数的积极作用，而右侧刺激效果不显著，提示刺激侧别对STN-DBS效果有重要影响，对侧刺激可能更为有效。进一步研究显示，不同频率的STN-DBS刺激对眼动表现有不同影响。在80 Hz刺激下，PD患者的反扫视错误率较130 Hz时更高，但扫视表现无差异，表明低频刺激可能削弱稳定注视能力。调整刺激频率80~130 Hz之间可改变眼动表现，而不干扰运动症状，为在不影响运动改善的前提下减少DBS相关副作用提供了更广泛的参数选择范围。Waldthaler等研究提示了避免刺激STN的腹内侧非运动亚区的建议，这与前额皮质相连，以防止刺激引起的冲动性。有助于实施基于回路的个体化DBS策略，避免冲动副作用，同时改善自愿眼动控制。DBS刺激，尤其在高强度下，可能会影响通过刺激区域的神经纤维，引发非预期的眼动副作用，如STN-DBS不当刺激可能导致注视稳定性受损和方波急跳频率增加，进而影响患者的阅读能力和日常活动。这些眼动障碍直接影响患者的生活质量，包括深度感知、手眼协调能力下降，以及行走时稳定性降低，可能导致姿势不稳。DBS电极放置位置和治疗电极接触点的不同，导致对眼动参数的影响不一致，强调了个体化管理DBS患者的重要性。这强调了个体化管理DBS患者的重要性，以最大限度地提高治疗效果并减少副作用。

眼球运动参数与基底节核团的神经解剖学关系密切，因此它们是评估DBS程控疗效的敏感指标。监测这些参数变化，医生可以调整刺激参数，实现个体化治疗，并预测长期疗效，指导STN-DBS治疗优化，如调整刺激参数或选择特定刺激类别，以改善眼球运动障碍和相关认知功能。

4 结  论

综上，本文分析总结了DBS对PD患者眼球运动功能的影响，揭示了DBS与眼球运动控制共享的神经机制，并探讨了DBS对PD患者眼球运动的影响及其作用机制，表明了眼球运动参数能敏感反映基底节功能变化，为DBS程控优化提供重要依据，有望成为PD患者DBS治疗中的关键个体化生物标志物。了解DBS如何影响眼球运动系统对于规划安全有效的刺激参数至关重要，尽管DBS的作用机制尚未完全阐明，但对眼球运动神经生理学的深入理解有助于揭示其对肢体和轴向运动功能的影响。当前研究中DBS对眼运动功能影响的不一致性可能与DBS电极放置的微小变化和测试治疗电极接触的变化有关，未来研究需将DBS刺激激活的结果与眼运动参数相关联，以优化DBS的个体化程控。因此，DBS与眼球运动分析的结合为研究眼动生理学、基底节病理生理学及DBS作用机制提供了强大工具，对于PD的DBS治疗具有重要的临床意义。

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