吉西他滨联合白蛋白-紫杉醇（AG）是治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的关键选择。然而，对化疗的反应相对较差，耐药性发展迅速。

2024年11月18日，天津医科大学郝继辉及Zhou Tianxing共同通讯在Gastroenterology在线发表题为“Hypoxic and acidic tumor microenvironment-driven AVL9 promotes chemoresistance of pancreatic ductal adenocarcinoma via the AVL9-IκBα-SKP1 complex”的研究论文。该研究低氧和酸性肿瘤微环境驱动的AVL9通过AVL9-IκBα-SKP1复合物促进胰腺导管腺癌的化疗耐药。

PDAC是一种侵袭性很强的疾病，预后不佳。由于90%的2例患者在诊断时已失去手术机会，因此化疗仍是主要治疗方法。最近，AG被推荐为PDAC2的标准方案。然而，由于化疗耐药，对AG的反应并不令人满意。因此，迫切需要探索一种潜在的新的治疗因子来克服PDAC的化疗耐药。AVL9是酵母的胞吐基因，被证实参与细胞极性和迁移。在癌症领域，AVL9已被确定为NSCLC、ccRCC和CRC5-7的肿瘤驱动基因。然而，AVL9在PDAC中的功能、机制和翻译尚未深入研究。

PDAC具有致密纤维和缺氧微环境。HIF-1α在缺氧条件下组成性表达，可调控多种原癌基因的转录，驱动PDAC9的进展。缺氧诱导肿瘤的代谢重编程和糖酵解相关基因的过度表达已在全球70%以上的人类癌症中被发现。乳酸是糖酵解过程中最重要的代谢产物。2019年，Zhang等人首次将组蛋白赖氨酸(K)残基的乳酸衍生乳酸化（la）定义为一种表观遗传修饰，可直接刺激染色质基因的转录。乳酸酰化修饰是一种新的表观遗传密码，可以重编程细胞以获得恶性表型。

机理模式图（图源自Gastroenterology）

在这里，研究人员通过多策略筛选，确定AVL9是PDAC中AG耐药的关键靶点。其促肿瘤作用在临床队列中得到证实。机制上，HIF-1α，一个缺氧相关的转录因子，驱动了AVL9的表达。AVL9作为支架，促进IκBα与SKP1结合，导致IκBα泛素化和降解增强，进而激活NF-κB 通路。潜在的AVL9靶向抑制剂Edotecarin被证明可以逆转PDAC的AG 化疗耐药。在PDAC中，HIF1α驱动AVL9的表达。AVL9、IκBα和SKP1的物理相互作用为NF-κB通路的异常激活提供了一种新的分子机制。因此，以AVL9为靶点的药物Edotecarin可能是使PDAC对AG增敏的一种有前景的治疗策略。

参考消息：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(24)05695-6/abstract