摘要:动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)是对脑组织最具损伤性的疾病之一,这种损伤的形成存在多重机制,颅内压升高是其中尤为重要的一个｡临床实践研究表明,aSAH患者出现颅内压升高后的一系列病理生理变化,不仅加剧了脑组织的继发性损伤,也成为影响受损脑组织修复的不利因素｡既往多项关于颅内压的研究显示,应用颅内压监测并指导治疗可以改善创伤性脑损伤患者的预后,颅内压监测已成为其常规临床监测方法｡而针对aSAH患者颅内压的临床研究尚少,对于来自创伤性脑损伤患者的研究结果及经验是否适用于aSAH患者的临床实践尚不明确｡作者回顾了已报道的相关临床研究,对aSAH患者的颅内压变化规律､适用范围､干预阈值进行综述｡

蛛网膜下腔出血是一种神经系统急危重症,在所有卒中病因中占2%~5%,其中动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH)最为常见,可占75%~85%｡aSAH发生后会引起一系列病理生理变化,包括颅内压升高､脑血管痉挛､迟发性脑缺血(delayed cerebral ischemia, DCI;蛛网膜下腔出血后第4~14天)等,其中颅内压升高是aSAH后的普遍现象｡有研究表明,颅内压升高与aSAH后的DCI以及不良预后相关,而颅内压监测技术可以通过实时监测患者颅内压的变化来指导治疗｡研究显示,颅内压监测指导下的治疗有利于创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)患者获得良好预后,有9.6%~75.0%的TBI患者应用颅内压监测,并已被纳入美国脑外伤基金会于2017年发布的第四版严重TBI管理指南(Ⅱ级B类证据)｡目前临床上aSAH后颅内压增高的干预措施､干预阈值大多参照TBI指南建议的治疗原则｡但由于这两类疾病具有不同的病因及病理生理过程,颅内压的变化规律是否与TBI适用相同的治疗阈值及治疗策略尚缺乏深入研究｡笔者检索近年来的相关临床研究,对aSAH患者的颅内压变化规律､适用范围､干预阈值进行综述｡

1 aSAH患者颅内压升高的发生率

颅内压升高是aSAH的重要病理特征,对其变化规律的掌握有助于临床医师进行精准干预｡颅内压升高是重症aSAH后第1周内常见的临床症状之一,其发生率为54%~80%｡一项Meta分析纳入了793例进行有创颅内压监测的aSAH患者,将颅内压>20mmHg定义为颅内压增高,结果显示,aSAH继发颅内压升高的发生率为70.69%｡Heuer等纳入的433例aSAH患者中共有234例患者(54%)出现颅内压升高(>20mmHg),其中入院时Hunt-Hess分级良好(Ⅰ~Ⅲ级)的患者中发生颅内压升高的比例为48.7%(136/279),而入院时Hunt-Hess分级较差(Ⅳ~Ⅴ级)的患者中发生颅内压升高的比例为63.6%(98/154),入院时Hunt-Hess分级较高的aSAH患者发生颅内压升高的比例更高(P=0.0029)｡这一研究提示,颅内压增高是aSAH常见的病理生理学特征,并与疾病的严重程度(入院时Hunt-Hess分级)呈正比｡

2 aSAH后颅内压监测的适应证

临床已明确了针对TBI患者行颅内压监测的适应证｡aSAH的治疗多采用血管内栓塞技术处理动脉瘤,而颅内压监测是有创监测,因此其在aSAH患者中的应用并不普遍,尚无具有循证学依据的颅内压监测适应证｡既往研究中对颅内压监测aSAH患者适应证的描述相对简单,且纳入的aSAH患者大多来自神经重症监护病房｡《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识(2023)》中总结了aSAH后颅内压监测的适应证如下:(1)格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分<9分;(2)Hunt-Hess分级Ⅳ~Ⅴ级;(3)合并急性脑积水｡然而,并非所有符合上述适应证的aSAH患者均需放置脑室外引流,对于双侧瞳孔散大､固定且无自主呼吸的患者,是否采用脑室外引流需结合临床实际情况进一步衡量必要性及利弊｡另外,aSAH患者的颅内压监测大多采用脑室外引流的方式,其有创性､导管相关性感染等并发症均会影响患者的预后,因此,需要进一步的临床对照研究,来确立aSAH后颅内压监测的适应证｡

3 aSAH后颅内压升高的变化规律与干预阈值

Zoerle等的研究纳入116例aSAH患者,其中81%(94/116)的aSAH患者在第1周至少出现1次高颅内压现象(颅内压>20mmHg持续5min以上),最常在发病后3d出现,每12h计算1次颅内压的平均值,并用“平均颅内压”表示,监测结束后,将每例患者的最高平均颅内压归为“最高平均颅内压”,结果显示,最高平均颅内压>20mmHg者占36%(42/116),最高平均颅内压的中位数为18(6,96)mmHg｡一项研究回顾性纳入了Hunt-Hess分级Ⅰ~Ⅳ级的68例行颅内动脉瘤夹闭术患者,收集患者在颅内动脉瘤夹闭术后第1~8天的每小时颅内压值(共计11424个数值)进行分析,结果显示,术后第1~8天最常出现的颅内压值为14mmHg,占所有收集数据的8.44%(964/11424),≥ 15mmHg的各个颅内压值占所有收集数据的比例随着颅内压值的增加整体呈稳健下降趋势,因此颅内压<15mmHg可能是在重症监护病房接受颅内压监测的aSAH患者的颅内压正常水平;将每日测得的颅内压监测数值中的最大值定义为当天的颅内压最大值,计算每日所有患者颅内压最大值的平均值并定义为平均颅内压最大值,在纳入的68例aSAH患者中,发病后第1~8天最常出现的平均颅内压最大值为18mmHg,平均颅内压最大值的时间变化曲线显示,颅内压值在术后第4天最有可能升高,在第5天达到峰值,达峰后会随时间而逐渐下降;在所有合并DCI的27例aSAH患者中,最常出现的平均颅内压最大值为24mmHg,颅内压最大值超过28.5mmHg与DCI的发生显著相关(OR=3.538,95% CI:1.140~10.986, P= 0.029);此外,当颅内压为30mmHg时,发生DCI的患者数量与未发生DCI的患者数量差异最大,表明在颅内压最大值为30mmHg时,DCI的风险增加,且发生DCI患者的颅内压峰值显著高于未发生DCI的患者[(30.1 ± 12.7)mmHg比(22.4 ± 6.5)mmHg,P=0.002]｡综上所述,aSAH患者的平均颅内压值可能在aSAH发生后第3~5天达到峰值,第1~8天的平均颅内压最大值为18mmHg｡而对于合并DCI的aSAH患者,最常出现颅内压最大值为24mmHg,颅内压最大值超过28.5mmHg与DCI的发生相关｡

目前仍缺乏关于aSAH患者颅内压升高的随机对照研究,尚不清楚对脑组织产生有害影响的颅内压临界值和最佳治疗阈值｡由于缺乏前瞻性临床研究结果,临床中许多神经危重症中心以美国脑外伤基金会发布于2017年的TBI管理指南来推测aSAH中颅内压的治疗阈值,该指南建议,对于GCS评分≤8分的患者应将颅内压维持在22mmHg以下｡在2023年发表的《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识(2023)》推测出的颅内压干预阈值为20~22mmHg｡另外,有研究提出,颅内动脉瘤破裂前后的颅内压控制目标是不同的,在处理颅内动脉瘤前,颅内压应维持在15~20mmHg,以免脑脊液过度引流或颅内压过低引起颅内动脉瘤再破裂,而处理颅内动脉瘤后,颅内压应控制在20mmHg以内｡然而,Samuelsson等应用微透析分析了33例aSAH患者的颅内压变化与脑组织代谢之间的关系,结果显示,当颅内压≤10mmHg时,谷氨酸､谷氨酸与谷氨酰胺的比值､丙酮酸均显著升高,谷氨酰胺､乳酸､乳酸与丙酮酸的比值均显著降低(均P<0.05),提示该颅内压值与良好的脑组织代谢有关｡梅奥诊所报道了1例aSAH患者,其颅内压值从15mmHg降至5mmHg后的临床症状和脑灌注明显改善,提示低水平颅内压(5mmHg)的脑脊液引流可改善微循环血流和组织灌注,更积极的脑脊液引流可减少DCI的发生｡Cagnazzo等纳入接受弹簧圈栓塞和脑室外引流治疗的50例aSAH患者,结果显示,较低的颅内压阈值(<6.7mmHg)有助于预测DCI相关脑梗死的发生(受试者工作特征曲线下面积0.825),其预测DCI相关脑梗死的敏感度､特异度､阳性预测值､阴性预测值和准确度分别为94.5% (95%CI:73.0% ~ 99.8%)､94.1% (95%CI:71.3% ~ 99.8%)､94.4% (95%CI:71.6% ~ 99.1%)､94.1% (95%CI:70.3% ~ 99.1%)和94.2% (95%CI:90.5% ~ 99.3%)｡在一项纳入523例神经重症患者的前瞻性观察研究中,239例TBI患者[69.3%(239/345)]存在外伤性蛛网膜下腔出血,27例[19.3%(27/140)]为非外伤性蛛网膜下腔出血患者,弹性网络回归分析结果显示,颅内压干预阈值为19mmHg与患者出院时格拉斯哥预后量表评分相关(P<0.05),这一发现对后续aSAH患者颅内压干预阈值的研究具有一定参考价值｡综上所述,在目前的临床应用中,aSAH患者颅内压升高需开始治疗的阈值为15~22mmHg,然而有研究认为颅内压维持在5~10mmHg可减轻aSAH患者的脑损伤进而改善预后｡因此,aSAH患者需要干预的颅内压阈值可能比现阶段临床中应用的15~22mmHg更低,需要更多前瞻性临床研究对该阈值进行进一步探索｡此外,在整个治疗过程中,对于高颅内压的一系列处理措施,如持续开放脑室外引流脑脊液､脱水治疗等对症措施以及吸痰､摆体位等护理操作,可能会影响颅内压读数,从而对研究结果产生影响｡

4 aSAH患者以颅内压或脑灌注压为导向的干预与预后

以颅内压为导向的干预可降低aSAH患者的病死率,但其是否可改善患者总体不良预后仍存在不确定性｡一项重症监护病房急性脑损伤患者颅内压监测(intracranial pressure monitoring in patients with acute brain injury in intensive care unit, SYNAPSE-ICU)的多中心前瞻性观察性研究纳入了423例aSAH患者,将以控制颅内压为目标导向的治疗(即颅内压导向治疗)组的295例(69.7%)患者与未进行颅内压导向治疗组的128例(30.3%)患者进行对照,结果显示,两组患者发病后6个月的病死率差异有统计学意义(33.4%比53.2%,P<0.01),但发病后6个月预后不良即扩展格拉斯哥预后量表(Glasgow outcome scale-extended, GOSE)评分≤4分的患者比例差异无统计学意义(61.0%比65.8%,P=0.425),该研究结果还显示,颅内压导向治疗可以降低患者发病后6个月的病死率(HR=0.25,95% CI:0.13~0.49,P<0.01)｡另一项系统性回顾研究纳入了48133例颅内出血患者进行分析,结果显示,颅内压值不是颅内出血患者功能恢复的独立预测指标,而是一个有助于预测死亡风险的指标(受试者工作特征曲线下面积为0.850)｡Zoerle等对116例aSAH患者进行了一项前瞻性观察性研究,结果显示,尽管颅内压升高(颅内压>20mmHg持续5min)与发病后6个月的病死率升高有关(OR= 1.08,95%CI:1.04~1.23,P=0.001),但单纯的颅内压值并不是发病后6个月时不良预后(包括死亡､植物人状态和严重残疾)的独立预测因素(OR=1.05,95% CI:0.99~1.12,P=0.146)｡另一项系统性回顾研究也认为,颅内压值不能独立预测aSAH患者的神经系统功能恢复(低质量证据,C级)｡

由于颅内压值不能成为独立的aSAH患者预后的预测指标,Citerio等在2007年首次将颅内压数值与持续时间相结合的概念应用于aSAH患者的研究,该多中心研究纳入了350例aSAH患者,结果显示,颅内压>20mmHg持续超过5min是与不良预后(住院期间GCS评分降低2分或出现新发局灶性功能障碍)相关的独立因素(OR=2.5,95%CI:1.4 ~ 4.4, P= 0.025)｡随后有研究将Vik等提出的TBI患者的颅内压压力-时间剂量(pressure-time dose of intracranial pressure, PTDICP)应用于aSAH患者,该概念以毫米汞柱小时(mmHgh)为单位,将颅内压值和持续时间结合来量化患者的颅内压负担,是一种能够分析颅内压的升高程度和持续时间所致脑组织继发性损伤的方法｡Magni等纳入55例aSAH患者,首次采用PTDICP来量化高颅内压负担和超过四个预设阈值(15､20､25和30mmHg)的时间,结果显示,阈值为20､25和30mmHg的高水平PTDICP与出院时较高的病死率相关(20mmHg:OR=5.97,95% CI:1.11 ~ 32.09,P=0.04; 25mmHg: OR=8.00, 95% CI: 1.47 ~ 43.46, P=0.02; 30mmHg: OR=19.71,95% CI:2.02 ~ 192.69,P= 0.01),而暴露于中度PTDICP30(即PTDICP30分布的第33至66位百分数)与发病后6个月预后不良(GOSE评分≤4分)相关(HR=3.58,95% CI:1.30~9.82,P=0.05)｡Carra等进行的一项纳入98例aSAH患者的回顾性多中心研究也表明,PTDICP是发病后12个月格拉斯哥预后量表评分的独立预测因子(Innsbruck OR=-4.80,95%CI: -8.26 ~ -1.32, P=0.007;Monza OR= -5.11,95%CI:-8.38 ~ -1.84,P=0.002),支持上述观点｡

脑灌注压是平均动脉压与颅内压的差值,是反映脑血流与代谢功能的一个重要指标｡因此,颅内压监测是重症aSAH的基本监测手段｡在aSAH的病理过程中,DCI是影响预后的因素之一,临床大多以颅内压或脑灌注压为导向进行重症管理｡《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识(2015)》中认为,脑灌注压低于60~70mmHg时继发性脑损伤发生的可能性较高,为避免脑组织低灌注或高灌注,将脑灌注压控制在70~90mmHg较为理想｡另一项回顾性研究表明,与标准的血流动力学治疗比较,控制脑灌注压>70mmHg可以减少aSAH患者DCI的发生(14%比64%,P<0.01)并改善神经功能预后,支持了上述观点｡另一项纳入242例aSAH患者的研究表明,应在血管痉挛期使脑灌注压高于传统阈值60~70mmHg｡因此,仍需要更多关于以脑灌注压为导向治疗aSAH患者的前瞻性研究进一步确认干预阈值｡

5 小结与展望

颅内压监测已应用于指导Hunt-Hess分级为Ⅳ~Ⅴ的aSAH患者的治疗,但目前对颅内压的病理生理学研究,大多数来自于病理生理学过程与aSAH完全不同的颅脑损伤,虽然既往的aSAH临床研究中,已经获得了颅内压升高的发病率以及在早期脑损伤､DCI中的重要意义,但其增高的阈值､干预阈值､PTDICP､最佳颅内压或脑灌注压等概念在病程中的意义与作用､与神经系统预后的相关性等问题仍未解决,需要进一步临床研究来阐明,以最终达到指导临床治疗､改善患者远期预后的目的｡