乳腺癌是全球最常见的癌症，其中超过70%为HR阳性乳腺癌，内分泌治疗是这部分患者的重要治疗手段。然而，许多晚期患者会对CDK4/6抑制剂和现有的内分泌疗法产生耐药性，导致其治疗选择有限。目前，HR阳性/HER2阴性转移性疾病患者的五年生存率仍仅为30%。

10月26日，阿斯利康宣布其Akt抑制剂capivasertib联用氟维司群治疗乳腺癌患者的III期CAPItello-291研究达到主要终点，或成为内分泌耐药乳腺癌的强力“狙击手”。

Capivasertib 加氟维司群 (Faslodex) 对激素受体 (HR) 阳性、HER2 低或阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者在复发或进展后的无进展生存期 (PFS) 产生统计学和临床显着改善 或在内分泌治疗后，使用或不使用 CDK4/6 抑制剂，根据 3 期 CAPItello-291 试验 (NCT04305496) 的数据初步结果显示，与单用氟维司群相比，该组合在总体人群和肿瘤具有 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 改变的患者的预先指定的生物标志物亚组中满足了 PFS 的两个主要终点。值得注意的是，具有 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 改变的患者约占总人口的 40%。尽管早期数据令人鼓舞，但总体生存期这一关键次要终点的数据还不成熟。

潜在“first-in-class”！内分泌耐药乳腺癌新选择

CAPItello-291研究是一项全球性、多中心、双盲、随机的III期临床试验，旨在评估capivasertib联用氟维司群对HR阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者在芳香化酶抑制剂治疗期间或期后复发或进展，无论是否使用CDK4/6抑制剂，并只接受过最多1线晚期疾病化疗。

试验的主要终点为总体和携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变患者的无进展生存期（PFS），其他次要终点包括二次进展时间、总体缓解率、持续缓解时间和临床获益率，以及安全性。

初步结果表明，与单独使用氟维司群相比，加入capivasertib的联用方案在总体和PIK3CA、AKT1或PTEN改变的特定生物标志物亚组患者中，均带来了PFS具有统计学意义和临床意义的改善。关键次要终点的总体生存期数据仍未成熟，但早期结果令人鼓舞。

 “这些令人鼓舞的数据，显示capivasertib具有成为治疗激素受体阳性乳腺癌患者一项新的潜在’first-in-class’疗法的潜力。” 阿斯利康的癌症研发执行副总裁Susan Galbraith博士说，“这些患者通常面临肿瘤进展，或是对现有激素疗法产生耐药的问题，对延长疗效新治疗选择的需求十分迫切。”

关于PI3K/AKT/PTEN与Capivasertib

PI3K/AKT/PTEN信号通路作为细胞内重要的传导通路之一，在细胞内发挥着抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。

约40%的雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因的突变。另外，5-10%的晚期乳腺癌患者携带AKT1基因的激活突变，5-10%的患者携带有PTEN的失活突变。

对于处于PI3K/AKT/mTOR关键信号通路中心节点的AKT而言，由于PTEN缺失、AKT/PIK3CA突变或扩增等都会引起AKT信号通路的过度激活，导致肿瘤的发生和发展；近期研究更发现 AKT激活与肿瘤治疗中的耐药性相关。AKT由此成为抗肿瘤治疗的研究热点，对HR阳性、HER2阴性乳腺癌而言也是极具潜力的新治疗策略。

Capivasertib是一种高选择性口服小分子AKT抑制剂，能够高效地选择性抑制三种AKT亚型（AKT1/2/3）。它也是全球最早“杀入”临床III期开发并达到主要终点的AKT抑制剂。

此前，在Lancet Oncol更新的II期FAKTION研究数据显示，氟维司群联合capivasertib可显著延长AI进展后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（10.3 vs 4.8个月，HR=0.56，95%CI：0.38-0.81；p=0.0023）和OS（29.3 vs 23.4个月，HR=0.66，95%CI：0.45-0.97；p=0.035）。生物标志物分析显示，Capivasertib联合治疗在PIK3CA-AKT-PTEN信号通路突变的患者中疗效显著。

CAPItello-291研究作为FAKTION研究基础上所开展的III期试验，最终将带来什么惊喜？来让我们拭目以待！

参考文献

Capivasertib plus Faslodex significantly improved progression-free survival vs. Faslodex in CAPItello-291 phase III trial in advanced HR-positive breast cancer. News release. AstraZeneca. October 26, 2022. Accessed October 26, 2022.

Capivasertib+fulvestrant vs placebo+fulvestrant as treatment for locally advanced (inoperable) or metastatic HR+/HER2- breast cancer (CAPItello-291). ClinicalTrials.gov. Updated October 4, 2022. Accessed October 26, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305496

https://www.onclive.com/view/capivasertib-plus-fulvestrant-yields-pfs-improvement-in-hr-locally-advanced-or-metastatic-breast-cancer