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长效补体C5蛋白抑制剂ravulizumab能降低AQP4抗体阳性的NMOSD患者的复发风险降低98.6%

时间：2022-10-28 11:59:42 热度：37.1℃ 作者：网络

NMOSD，中文全称“视神经脊髓炎谱系疾病”，是一种罕见的自身免疫性疾病，会影响中枢神经系统，包括脊柱和视神经。大多数NMOSD患者会经历不可预测的复发，其特征是新出现神经系统症状或现有神经系统症状恶化，这些症状往往很严重且反复发作，并可能导致永久性残疾。

今日，阿斯利康（AstraZeneca）公布旗下Alexion公司开发的长效补体C5蛋白抑制剂Ultomiris（ravulizumab），在治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的3期临床试验积极结果。数据分析显示，与外部安慰剂组（external placebo arm）相比，Ultomiris能够将抗AQP4抗体阳性的NMOSD患者的复发风险降低98.6%！长效C5补体抑制剂Ultomiris（ravulizumab）治疗抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性（Ab+）视神经脊髓炎（NMOSD）的III期CHAMPION-NMOSD研究达到了主要终点。详细数据公布于今年的欧洲多发性硬化治疗与研究委员会大会（ECTRIMS）中。

补体蛋白C5处于补体级联反应的末端，因此靶向这一蛋白可以调控所有3种不同通路激活的补体信号。在多种补体介导的免疫疾病中，补体介导的免疫反应攻击患者自身的健康组织和细胞，导致不同组织和器官的损伤。抑制C5的活性可以抑制对自身的免疫攻击，从而缓解疾病症状。Ultomiris已经获得FDA批准治疗多种自身免疫性疾病，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿和重症肌无力等。

这次所公布的CHAMPION-NMOSD试验，是一项开放标签、多中心的全球临床3期试验，目的为评估Ultomiris在成人NMOSD患者（n=58）的有效性与安全性。此试验使用来自Soliris PREVENT关键临床试验的数据作为外部安慰剂组。

结果显示，与安慰剂相比，接受Ultomiris治疗中位时间73周后，没有观察到经判定的复发现象（复发风险降低98.6%，HR:0.014，95% CI：0.000-0.103，p<0.0001）。此外，在第48周时，100%接受Ultomiris治疗的患者维持无复发状态，而此数值在外部安慰剂组为63%。此试验亦达成多项关键疗效终点，包含试验中经判定的年复发率以及患者在临床上所产生步行能力与基线相较的变化，此变化通过Hauser步行指标来评估。

该试验还达到了关键的次要终点，包括年复发率和行走能力，在Hauser步行指数评分（衡量患者活动能力）方面出现临床上重要恶化的患者比例较低。

Summary of efficacy results from primary treatment period^i,ii

Secondary Endpoint	Statistic	ULTOMIRIS (N=58)	PREVENT Placebo Group (N=47)	p Value
Adjudicated on-trial ARR	Adjusted ARR (95% upper CI)	0.000 (0.044)	N/A	<0.0001
Change from baseline in HAI score	No clinically important worsening, n (%)	56 (96.6)	36 (76.6)	0.0228
Change from baseline in HAI score	Clinically important worsening, n (%)	2 (3.4)	11 (23.4)	0.0228
Change from baseline in EQ-5D index score	Mean ± SD	0.005 ± 0.1522	-0.043 ± 0.2115	0.0567
	Median	0.000	0.000
	Range	-0.33 to 0.50	-0.67 to 0.41
Change from baseline in EQ-5D VAS score	Mean ± SD	2.6 ± 14.1	0.6 ± 16.4	0.0297ⁱⁱⁱ
	Median	0.5	0.0
	Range	-45 to 40	-28 to 40
Change from baseline in EDSS score	No clinically important worsening	52 (89.7)	36 (76.6)	0.0588ⁱⁱⁱ
Change from baseline in EDSS score	Clinically important worsening	6 (10.3)	11 (23.4)	0.0588ⁱⁱⁱ

Results analyzed comparing ULTOMIRIS treatment arm to the external placebo group from the PREVENT trial

在亚组分析中，根据首次裁定试验中复发的时间，在接受单药治疗的患者中，ULTOMIRIS 优于外部安慰剂组（n=30；风险比 [HR]：0.021；95% 置信区间 [CI]：0.000 –0.176；复发风险降低 [RRR]：97.9%；p<0.0001）和接受伴随治疗的患者（n=28；HR：0.031；95% CI：0.000–0.234；RRR：96.9%；p<0.0001）。在前一年接受过利妥昔单抗（n=20；HR：0.063；95% CI：0.000-0.562；RRR：93.7%；p=0.0078）或未接受过利妥昔单抗（n=38；HR： 0.019；95% CI：0.000-0.142；RRR 98.1%；p<0.0001）与安慰剂相比。

在预先指定的疗效亚组中也观察到 ULTOMIRIS 的强大治疗效果，包括年龄（<45 岁或 ≥45 岁：RRR：95.7–97.9%；p≤0.0012）、性别（RRR：94.3–98.2%；p≤ 0.0068)、亚洲和白人种族 (RRR: 95.1–97.8%; p≤0.0027) 和地理区域 (RRR: 91.5–96.1%; p≤0.025).8

此外，进行了预先指定的敏感性分析，以解释可能影响治疗效果的基线患者特征的潜在差异。使用稳定的治疗加权逆概率方法分析首次裁定复发和复发风险降低的时间。结果与初步分析一致，表明 ULTOMIRIS 和外部安慰剂组之间基线特征的任何差异不影响治疗效果。

总体而言，Ultomiris的安全性和耐受性与既往研究和实际使用一致，没有观察到新的安全信号。Ultomiris在试验中的安全性与耐受性良好，与之前所观察到的安全性结果一致。最常见的不良反应为新冠感染（24%）、头痛（24%）、背痛（12%）、关节疼痛（arthralgia）与尿道感染（10%）。其中病患新冠感染经判定与Ultomiris治疗无关。

梅奥诊所多发性硬化症和自身免疫神经病学中心主任、梅奥神经免疫学实验室主任、CHAMPION-NMOSD 试验的首席主要研究员、医学博士 Sean J. Pittock 说：“CHAMPION-NMOSD 试验显示，中位治疗持续时间为零复发。 73 周，提供证据表明 ravulizumab-cwvz 可以通过每 8 周给药一次，持续降低患者的复发风险，并强调 C5 抑制在管理 NMOSD 中的功效。”

Michael Yeaman 博士、加州大学洛杉矶分校医学院医学教授、Harbour-UCLA 伦德奎斯特研究所感染和免疫研究所所长、NMOSD 的 Guthy-Jackson 慈善基金会主席医学顾问说：“近年来，我们在为 AQP4 Ab+ NMOSD 患者提供安全有效的治疗方面取得了有意义的进展，这是一种罕见的疾病，会破坏日常生活的许多方面，包括活动能力、视力、力量和平衡。基于与患者及其家人合作的见解每天，持续的创新研究和临床试验通过推进可能更符合他们个人需求和生活方式的新治疗方案来帮助 NMOSD 患者增强能力。”

Alexion 高级副总裁兼开发和安全主管 Gianluca Pirozzi 医学博士说：“CHAMPION-NMOSD 是设计和执行既科学严谨又具有临床意义的罕见病临床试验所需的创新的一个显着例子。通过征求患者意见并与卫生当局协调，这项 III 期试验将患者的需求放在首位，并评估了对他们最重要的措施。我们对结果的重要性和 ULTOMIRIS 推进 NMOSD 护理的潜力感到兴奋社区。”

Alexion的研发安全负责人兼高级副总裁Gianluca Pirozzi博士说道：“CHAMPION-NMOSD试验是一项出色的创新典范。这是通过设计并执行在科学上严谨并具临床意义的罕病试验所达成。通过向病患寻求意见与和监管单位的沟通，这项临床3期试验将病患摆在首位，测量那些对大部分病患而言重要的参数。我们对于此项结果的重要性以及Ultomiris能够推进NMOSD患者群体的照护而感到兴奋。”

截至目前，Ultomiris已获批3项适应症，包括成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血尿毒综合征以及全身型重症肌无力。2020年12月，阿斯利康以总金额390亿美元收购Alexion，将Ultomiris和另一款C5单抗依库珠单抗收入囊中。