癌症是导致人类死亡的主要原因之一。尽管早筛早诊早治是改善癌症患者预后的最有效方法之一，但癌症早筛仍然具有很大挑战性。目前，临床上的肿瘤筛查手段（影像、肿瘤标志物等）并不完全可靠，它们的灵敏度有限，并且依从性较低，对于大多数的癌症类型，非侵入性的癌症早筛工具很少。

液体活检作为新兴技术，由于其方便快捷的优势逐渐成为肿瘤早筛的主要技术，其通过微创或无创的方式收集血液或其他体液并对其中提取的分子标志物进行分析，循环肿瘤DNA（ctDNA），细胞外囊泡（EVs）和肿瘤诱导血小板（TEP）。

循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种存在于血浆或血清、脑脊液等体液中的细胞外DNA，主要来自于坏死或凋亡的肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的外排体及循环肿瘤细胞，大小通常为160-180bp。ctDNA是游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）中的一类，所占比例较低（甚至介于0.1%-1%之间）。

从微观角度看，癌症的发生具有多个阶段，涉及基因变异和表观遗传等作用。正常的DNA甲基化可作为基因表达、胚胎发育、X 染色体失活和基因组印记的调节剂，但异常DNA甲基化及DNA甲基化模式改变是肿瘤细胞中常见的表观遗传现象。其中，CpG岛中的5-甲基胞嘧啶(5-mC)是一种主要的表观遗传修饰。通常，正常细胞启动子区域的CpG岛的启动子区域几乎永远不会甲基化，但肿瘤抑制基因启动子上发生的高甲基化将导致基因沉默。这种异常的甲基化会促进肿瘤发生，进一步引发一系列遗传疾病甚至癌症，这说明DNA甲基化的改变可以作为强有力的癌症诊断标志物。

与 ctDNA 特定位点变异的模式相比，DNA 甲基化几乎出现在所有癌症的癌前病变及癌症早期阶段，在人类基因组的 2800 万个 CpG 双核苷酸位点上，60-80%的胞嘧啶残基被甲基化修饰，而CpG岛的富集可以显著提高甲基化信噪比。另外，甲基化修饰成簇分布，较碱基突变的特异性也更高。因此，ctDNA甲基化检测技术在肿瘤检测灵敏度方面拥有其独特的优势。

2022年11月6日，海军军医大学东方肝胆外科医院杨田教授和复旦大学附属肿瘤医院蔡国响教授将分别为我们介绍ctDNA甲基化在肝癌和肠癌早诊中的应用价值，我们期待ctDNA甲基化在肿瘤早筛中的研究愈来愈深入，造福肿瘤患者。

参考资料：

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