2021年12月28日，德琪医药PD-L1/4-1BB双抗ATG-101注射液的临床试验申请获得NMPA受理，用于治疗实体瘤及非霍奇金淋巴瘤，该产品为德琪医药首款双抗新药。此前，ATG-101于2021年8月获得澳大利亚HREC批准临床，并于2021年10月获得美国FDA批准临床。首例患者已在澳大利亚完成给药。

以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗已经取得了一系列突破，然而许多瘤种中PD-1/PD-L1治疗的响应率并不高，多种机制都会导致PD-1/PD-L1的治疗抵抗。

联合治疗以及结合两种机制的双抗则为克服PD-1治疗抵抗提供了有力工具。以PD-L1/4-1BB双抗为例，PD-L1抗体仅能解除癌细胞对T细胞的逃逸，但对于冷肿瘤中的T细胞则缺乏进一步的激活信号，4-1BB通路的激活能有效促进T细胞的激活，将冷肿瘤转变为热肿瘤。

小鼠肿瘤模型中，德琪医药PD-L1/4-1BB双抗ATG-101对于PD-(L)1耐药的肿瘤仍然有很好的抑制活性。

对于PD-L1抗体治疗耐药后复发的肿瘤模型，ATG-101仍然可以完全抑制肿瘤的复发。

在分子设计上，ATG-101也进行了充分优化。Genmab的PD-L1/4-1BB双抗存在“钩子效应”，即1+1的结合方式不利于最大程度的三聚体形成，从而不利于4-1BB通路的激活。ATG-101经过亲和力匹配的优化（PD-L1为e-10M级别，4-1BB为e-8M级别）则不存在这种效应，高浓度时仍然可以保证三聚体的形成，有效激活4-1BB通路并保证PD-L1的最大程度占位。

除PD-L1/4-1BB双抗外，靶向腺苷通路的CD73抑制剂也有望克服肿瘤微环境的免疫抑制性，从而提高PD-1抗体的响应率。2021年9月，阿斯利康公布了PD-L1抗体与CD73抗体或NKG2A抗体联合治疗NSCLC的二期临床最新数据。

德琪医药的ATG-037为国内唯一的口服小分子CD73抑制剂。ATG-037与PD-L1抗体联用表现出协同效应，对于PD-1耐药的肿瘤仍有抑制活性。

除免疫治疗外，小分子靶向药物也体现出与PD-1抗体联用的治疗潜力，如PD-1+仑伐替尼、PD-1+EGFR TKI不断取得临床进展。mTOR抑制剂ATG-008可以通过上调记忆性CD8 T细胞、促进CD8 T细胞的浸润等机制，促进T细胞的激活，可以与PD-1抗体联用发挥协同效应。

XPO1抑制剂ATG-010与PD-1抗体联用，在多种肿瘤模型中表现出协同效应。

PD-1抗体可能通过激活AKT和ERK1/2而促进肿瘤的生长，而ERK1/2抑制剂ATG-017可以阻断这种效应，进一步增强PD-(L)1抗体的抗肿瘤活性。

靶向巨噬细胞和治疗和靶向T细胞的PD-1，已经表现出协同效应，如CD47抗体与PD-1的联用。围绕巨噬细胞，德琪医药研发了LILRB抗体ATG-032和Axl/MerTK抑制剂ATG-041，这两种新药都可以将巨噬细胞由免疫抑制的M2极化为具有抗肿瘤能力的M1亚型，并具有与PD-1抗体联用的潜力。

总结

尽管PD-1抗体已经取得了诸多临床突破，但多个瘤种中都存在很高比例的免疫抑制性冷肿瘤，这些“蓝海”代表着严重的未满足临床需求。围绕PD-1后线治疗，德琪医药从靶向巨噬细胞、核输出抑制剂、腺苷通路、mTOR等多种机制与PD-1抗体的联合治疗，致力将冷肿瘤转变为热肿瘤。双抗方面，PD-L1/4-1BB双抗通过巧妙的分子设计，即合理的亲和力匹配克服三聚体形成的钩子效应，最大限度结合了PD-1通路和4-1BB通路的效应，以增强抗肿瘤活性。德琪医药的全方位布局，将为PD-1后线治疗提供更多有力工具。