【Blood Adv】卡非佐米联合R-ICE方案治疗R/R DLBCL的I期研究结果

时间:2022-11-18 20:54:19   热度:37.1℃   作者:网络

卡非佐米-R-ICE

 

对于弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) ,一线化学免疫治疗可治愈多数患者,但也有约30%的 DLBCL 患者发生复发性/难治性 (R/R) 疾病。R/R DLBCL 患者的结局较差,仅46%适合大剂量化疗和自体干细胞挽救治疗 (HDC-ASCT)患者和12%的不适合移植患者可达到长期无事件生存。

 

HDC-ASCT 是二线化疗缓解R/R DLBCL 患者的标准巩固治疗,然而在 R-CHOP 后时代,HDC-ASCT 之前使用的当前标准挽救化疗方案(例如R-ICE、R-DHAP、R-ESHAP、R-GDP)未达最佳,R-ICE 或 RDHAP 挽救治疗后的ORR和CR率分别为63%和38%,最初接受 R-CHOP 治疗然后接受挽救性 R-ICE 或 R-DHAP 和 HDC-ASCT 治疗的 R/R DLBCL 患者的3年PFS 仅为30%。然而问题在于,挽救性化疗的缓解深度是 HDC-ASCT 后结局的独立预后因素。可以假设的是,在R/R DLBCL 治疗中加入新型活性药物可改善患者临床结局。

 

泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system,UPS) 在 B 细胞淋巴瘤对利妥昔单抗和化疗药物的获得耐药性中具有重要作用。卡非佐米 (PR-171) 是一种强效、基于四肽酮环氧化物的抑制剂,对 20S 蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性位点具有特异性。在临床前 R/R DLBCL 模型中,卡非佐米可以克服对化疗药物的耐药性,上调促凋亡蛋白,并引起剂量和时间依赖性细胞毒性。

 

鉴于此,罗斯威尔公园综合癌症中心Francisco J. Hernandez-Ilizaliturri教授等假设,在 R/R DLBCL 患者中使用新型蛋白酶体抑制剂(如卡非佐米)靶向 UPS,可带来更高的ORR和CR率并在HDC-ASCT 后改善结局,并开展了一项在适合移植的 R/R DLBCL 患者中卡非佐米联合标准剂量 R-ICE 的 I 期研究,近日《Blood Advances》报告了该研究结果。

 

 

 

研究设计

本研究为研究者发起的I/Ib期、单中心、开放标签、2部分(剂量递增[第1部分]和剂量扩展[第2部分])研究,旨在研究卡非佐米联合R-ICE方案治疗R/R DLBCL。第1部分的主要目的是评价卡非佐米联合 R-ICE 的安全性和耐受性,并确定最大耐受剂量 (MTD) 和扩展期推荐剂量 (RDE),第2部分的主要目的是评估推荐剂量下的安全性和耐受性,次要目的包括初步评估疗效、成功动员自体干细胞的可行性以及GCB 和non-GCB 亚型之间临床结局的差异,探索性评估包括蛋白酶体抑制与基线特征和结局的相关性

 

研究纳入既往至少接受过1次利妥昔单抗免疫化疗的组织学确诊 R/R CD20 阳性 DLBCL 成人患者(年龄≥18岁且≤75岁),必须适合HDCASCT,排除其他侵袭性淋巴瘤组织学(包括转化淋巴瘤和 Richter 转化)和活动性 CNS 疾病患者。

 

患者在第1、2、8、9天接受卡非佐米(共6个剂量水平),在第3-6天接受标准剂量的R-ICE(图1)。HDC-ASCT前每21天重复周期,最多3个周期。第1部分使用3 + 3剂量递增设计,第2部分将患者分配至第1部分确定的推荐剂量水平。

 

  

 

研究结果

患者

 

患者和疾病特征见表1。本研究共纳入29例患者,剂量递增阶段18例,剂量扩展阶段11例。中位年龄为62岁,62%的患者年龄≥60岁,55%为男性,83% Karnofsky体能评分> 70,59%为IV期, 28%为生发中心 B 细胞样 (GCB) 亚型,69%为non-GCB亚型DLBCL。3例患者为MYC 和 BCL2/BCL6 重排(双打击淋巴瘤,DHL),另外2例患者有孤立的 MYC 重排。从诊断至复发的中位时间为15.9个月,31%的患者为原发难治。既往治疗线的中位数为1,大多数患者(59%)在一线治疗中接受R-CHOP。

 

 

15例患者按照方案完成治疗。14例患者因疾病进展/HDC-ASCT 前需要额外治疗 (12)、不良事件 (1) 和干细胞采集不足 (1) 而退出研究(图2)。

 

 

安全性

 

6个剂量水平下均未观察到剂量限制性毒性,选择卡非佐米 45 mg/m2 作为扩展期推荐剂量。C-R-ICE 的中位周期数为3。76%、7%和17%患者的最高 AE 级别分别为4、3和2级,没有患者发生5级毒性。大多数3/4级 AE 为血液学事件(血小板减少72%、贫血52%、中性粒细胞减少31%、淋巴细胞减少3%、发热性中性粒细胞减少10%)(表2)。超过1例患者发生的3/4级非血液学 AE 包括低钾血症 (14%)、低磷血症 (7%) 和低血压 (7%)。与卡非佐米相关的特别关注 AE 中,1例患者发生2级充血性心力衰竭 (CHF),各有1例患者发生心悸、窦性心动过缓、窦性心动过速,无3/4级心脏AE。发生2级 CHF 的患者在基线时有高血压,接受 CFZ 剂量水平1治疗,并在第1周期出现CHF,伴胃肠道出血、贫血和中性粒细胞减少;随后完全恢复,左心室射血分数保留且后续周期耐受良好,无CHF复发。

 

 

疗效

 

整个队列 (n = 29) 的最佳 ORR 为66%,CR率为48%(图3A),治疗结束 (EOT) 时ORR为62%,CR率为48%。在接受卡非佐米扩展期推荐剂量(45 mg/m2)治疗的14例患者中,最佳ORR 和 CR 率分别为71%和50%,EOT也一致。细胞起源 (COO) 和 ORR 之间存在强相关性,大多数缓解 (17/18,94%) 发生在non-GCB表型 (p= 0.001):non-GCB DLBCL 患者的 ORR 为17/20 (85%),GCB DLBCL患者为1/8 (13%),non-GCB DLBCL 患者的 CR 率为65%,GCB DLBCL患者为13%(图 3A 和3B)。

 

 

1例 PMBL 患者未缓解,原发难治患者C-R-ICE 治疗缓解也较低,ORR为1/9(11%),而复发性患者为17/20 (85%) (p= 0.001)。同样,与诊断后12个月后疾病复发的患者 (15/18,83%) 相比,诊断后12个月内疾病复发的患者ORR也较低(3/11,27%) (p= 0.019)。

 

ORR 与年龄、性别、诊断时的KPS、分期、骨髓受累、结外疾病、IPI评分或双打击状态无关;由于可用数据有限,无法评估 ORR 与双表达状态之间的关系。

 

15例 (52%) 患者接受了自体干细胞移植。延迟移植的原因包括疾病进展 (6)、缓解不充分(总计7;PR 3、SD 4)和干细胞采集不足 (1)。所需的中位采集天数为3天。在接受 HDC-ASCT 的15例患者中,移植前13例为CR,1例为PR,1例为SD。移植前 CR 的13例患者均在第+100天维持缓解。

 

在 C-R-ICE 治疗结束时达到 CR 的14例患者中,3例患者出现疾病复发。有趣的是,1例达到CR,但由于采集不充分而无法接受 HDC-ASCT 的患者在末次随访时仍保持CR。数据截止时14例患者死亡,均死于疾病进展。

 

中位随访40个月,中位 PFS 为15.2个月,1年 PFS 为55%(图4A)。中位 OS 为22.6个月,1年 OS 为66%(图4B)。

 

 

在治疗结束时达到 CR 的患者中,中位 PFS 为16.6个月,OS为16.6个月,1年 PFS 为64%,1年 OS 为71%。最佳缓解达到 CR 与PFS (p< 0.0001) 和OS (p< 0.0001) 延长显著相关。同样,治疗结束时达到 CR 也与PFS (p< 0.0001) 和OS (p= 0.0006) 延长显著相关。Non-GCB DLBCL 患者的PFS(NR vs 6.6个月,1年PFS 65% vs 38%,p= 0.0001)和OS(NR vs 6.6个月,1年OS 80% vs 38%,p< 0.0001)显著长于GCB DLBCL 患者(图4C-D)。此外存在原发难治性疾病或诊断后12个月内复发也与 PFS 和 OS 显著缩短相关,与缓解数据一致。

  

 

结论

在本项卡非佐米联合 R-ICE 方案治疗 R/R DLBCL 的1期研究中,作者证明了在 R-ICE 基础上加用卡非佐米的耐受性良好,毒性未增加,未超过 R-ICE 的预期不良事件特征。选择第1、2、8和9天给予卡非佐米45 mg/m2 作为扩展期推荐剂量。在整个队列中,ORR为62%,CR率为48%,中位 PFS 为15.2个月,中位 OS 为22.6个月;与 GCB 队列相比,non-GCB 队列似乎从 C-R-ICE 方案中获益更多,ORR达到85%,其中CR 65%。此外原发难治性疾病患者或诊断12个月内复发的患者仍表现不佳,生存期较短,这些患者应该考虑替代治疗,例如CD19 CART 细胞疗法。本研究中,与non-GCB DLBCL 患者 (15%) 相比,GCB-DLBCL患者 (63%) 中原发难治性疾病比例更高,这也解释了 GCB-DLBCL 中缓解率更低的原因。

 

参考文献

Pallawi Torka,et al. Carfilzomib Combined with Rituximab, Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide for Relapsed or Refractory DLBCL.Blood Adv . 2022 Nov 14;bloodadvances.2022008543. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008543.

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