作者：隔壁老赵

新冠口服药，是兵家必争之地。

遗憾的是，现阶段这仍然是一个国内药企无法企及的高地。

在被外资牢牢掌控的领域，国内药企想要闯入并分走一杯羹绝非易事。

靶点的站队、适应症的方向，将成为未来决定成败的关键。

在首款国产口服药的归属水落石出之前，行业暗地里的较量仍在继续。

距离终点或许只差最后100米，但长跑的竞赛才刚刚出发。

新冠口服药竞赛

目前，新冠口服药行业被外资药企牢牢掌控。

现阶段，有辉瑞、默沙东、礼来三家药企的口服药已在中国以外的地区获批上市。另有一款吉利德的瑞德西韦注射剂可在美国、欧洲、日本等地用于治疗重症患者。

日本厚生劳动省6月15日宣布，盐野义新冠口服药Zocova将于本月22日被告知是否可以上市。

临床数据上的表现，让外资药企在疫情期间赚了个盆满钵满。

2022年一季度，辉瑞、默沙东、吉利德来自新冠药物的收入分别为14.7亿美元、32亿美元、15亿美元。

在中国，辉瑞的Paxlovid是唯一获批上市的口服药，且被临时性纳入了医保基金支付范围。而截至目前，国产药则始终是一片空白。

尽管辉瑞的Paxlovid全球销售收入低于预期，但面对如此诱人的市场，国内药企「坐不住了」。

目前，君实生物、真实生物和开拓药业正在为「首款国产口服药」的头衔疲于奔波之际，又有药企宣布加入战局。

6月5日，科兴制药发布公告称，为加快推进旗下的新冠口服药SHEN26项目，公司全资子公司与信立泰签署了CDMO技术服务（包括但不限于药品注册阶段的技术转移、临床样品生产等）及原料药、 制剂的委托加工。

科兴制药方面称，SHEN26已完成全部药学和非临床研究工作。

不仅于此，当前共有如前沿生物、歌礼制药、先声药业、众生药业、云顶新耀等多家药企的新冠小分子药物正处于不同的临床研发阶段。

国产药上市有点难

尽管大部分国内口服药还处于临床前的研究中，但药企对这一领域的渴望，也是肉眼可见的。

不过，国内药企们面对的现实问题是「上市真的很难」。

5月24日，君实生物宣布，其新冠口服药对比PAXLOVID早期治疗轻中度COVID-19高风险患者的III期临床研究达到主要研究终点。

这项头对头的临床试验，被视为君实生物口服药（VV116）上市的「捷径」。但上述消息发布至今已近一个月，从公开资料上看，这项试验结果，仍未获得监管部门的认可与回应。

健康界联系到君实生物方面询问药物上市的进展程度，并未得到明确答复。

同样，4月6日，开拓药业也公布了普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期全球多中心临床试验的关键数据结果，至今也没有更多进展。

本周有传闻称，开拓药业已与国药集团签署了合作协议。不过，该消息并未得到公司方面证实。

国产新冠口服药，被卡在上市前的最后100米。

最终「国产首款」将花落谁家，目前均止步于种种猜测中。

据某业内人士指出，上海疫情已有明显好转，全国新增确诊患者数量也维持在较低的水平，因此监管部门审批的动力也不强。

「去年也是这样，疫情不那么紧张的时候，临床的审批速度就非常慢。」上述人士说。

口服药不是最佳解决方案？

在没有更好药物出现之前，辉瑞的Paxlovid是目前全球应用最多的新冠口服药之一。

2022年3月14日，国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，首次将辉瑞Paxlovid 纳入诊疗方案，用于轻型和普通型且伴有进展危重型高风险因素的患者。

据悉，首批进入中国市场的辉瑞口服药约在2万盒，且在在吉林和上海的疫情防控中，发挥了重要作用。

3月20日，1万盒辉瑞Paxlovid被运抵长春。同日，1000盒Paxlovid也运达至上海新冠肺炎医疗物资保障基地。

据一份广为流传的专家交流会议纪要中透露，中国计划储备10万盒。根据疫情的发展情况，储备量可能有相应的调整。

不过，在病毒专家常荣山看来，「新冠口服药并非最佳解决方案」。

有外媒曾报道，部分患者在服用Paxlovid后，出现了再次复阳的现象。

除此之外，开拓新的适应症范围对于口服药企业而言，也是一道很难突破的屏障。

Paxlovid被用于有重症风险的感染者，但在轻症的治疗中，效果却不明显。6月15日，辉瑞就宣布将暂停Paxlovid在标准风险患者中的试验。

对此常荣山表示，Paxlovid是目前公认的效果最佳的新冠口服药，如果它都有「问题」，其他药物的效果可见一斑。

靶点之争

目前，从全球范围内已经上市或在研的新冠口服药看，已经基本形成了以辉瑞和默沙东为代表的两大阵营。

这两大阵营的竞争，也同时拉开了3CL（辉瑞）与RdRp（默沙东）靶点之争。其中3CL蛋白酶是新冠病毒复制所必须的酶，因此也成为口服药最火热的靶点。

华创证券认为，从整体来看，3CL抑制剂的疗效和安全性均优于RdRp。

常荣山也指出，目前3CL是被认为最有效的靶点，而RdRp靶点一直不是药企研发的主流方向。RdRp在病毒的生命周期中起到的作用没有3CL那么明显，即使抑制了病毒的复制，病毒仍然可以在细胞内复制一部分，并组装为成熟的病毒颗粒。

此外，常荣山还认为，不完全有效的药物如果被大量使用，就会筛选出对RdRp有抗性的毒株，从而导致新冠病毒获得更多的人体适应性，在人群中长期存在。

「针对其它RNA病毒，也有过相应的RdRp药物」常荣山强调，「但最终都没有研发成功，瑞德西韦对肝脏有一定毒性，目前在美国也只是应急使用授权函，随时都可能被撤销」。

不过，某药企负责人并不认同这一观点。该负责人对健康界表示，3CL和RdRp是多年以来抗病毒药物领域中被发现的两个高度稳定的靶点，所以不存在哪个更好的问题。

「吉利德的瑞德西韦就是RdRp靶点药物的代表，这个药从轻中症到重症、从成人到儿童的适应症都已经覆盖。较于安慰剂，瑞德西韦可显著降低患者87%的住院或死亡风险」上述负责人继续指出，「从效果上看，瑞德西韦还是很『能打』的，只可惜是个注射剂，不便于给药。」

口服药的未来

对于耐药性的问题，上述负责人表示，没有万能的药，耐药性是一个普遍的问题，所以才需要多种手段进行治疗。

「如果有需要，可以尝试用3CL和RdRp联合用药的方式」该负责人说。

对此，常荣山表示了部分认同，他认为，新冠口服药应该是多靶点联合用药，类似于鸡尾酒疗法，单靶点化药希望渺茫。

但常荣山也同时指出，这种综合疗法未来可能会出现，但现在还看不到。

不过，据国外期刊发表的研究成果，默沙东口服药在与Apilimod、ONO-3307、Camostat、O-195、Brequinar等药物联合使用时，相较于单药或其他药物单药治疗，均呈现显著更高的抗病毒活性。

该研究成果也初步证实了联合治疗策略的开发或是治疗新冠最有前景的手段。

对于新冠口服药的未来，用于治疗「重症」在现阶段还处在一个盲区。

目前只有瑞德西韦可用于住院患者（重症），但其注射的方式在很大程度上限制了该药的发展。在口服药的领域，还未出现可用于治疗重症的特效药。

药企已经开始瞄准这一市场。

辉瑞在拓展轻症适应症失败后表示，公司将集中精力在脆弱人群中生成进一步数据，包括给予免疫功能低下的人群更长治疗时间，探索其他临床机会，例如在住院重症患者中的潜在应用。

国内方面，前沿生物、泽璟制药均已发布公告，适用于新冠肺炎住院患者或重型新型冠状病毒肺炎患者的药物已经获得临床试验许可。

常荣山认为，相比于治疗轻度患者而言，未来能够治疗重症患者的药物将有更大的需求。